β-地中海贫血创新药物来了！全球且**的红细胞成熟剂利布洛泽®在中国获批
来源：百时美施贵宝 2022-01-26 13:30
2022年1月26日，百时美施贵宝宣布，旗下全球首个且目前唯一的红细胞成熟剂利布洛泽®（通用名“注射用罗特西普”）通过中国国家药品监督管理局优先审评审批程序，获批用于治疗需要定期输注红细胞且红细胞输注≤15单位/24周的β-地中海贫血（后称“β-地贫”）成人患者，成为十余年来中国首个获批治疗地贫的创新药物。
2022年1月26日，百时美施贵宝宣布，旗下全球首个且目前唯一的红细胞成熟剂利布洛泽®（通用名“注射用罗特西普”）通过中国国家药品监督管理局优先审评审批程序，获批用于治疗需要定期输注红细胞且红细胞输注≤15单位/24周的β-地中海贫血（后称“β-地贫”）成人患者，成为十余年来中国首个获批治疗地贫的创新药物。
传统治疗存有局限，地贫困局亟待破解
β-地贫是一种遗传性血红蛋白疾病。造血干细胞移植是目前唯一可根治的治疗手段，但存在配型概率低、年龄限制等问题。此前，对于无法接受移植的成人患者，仅能依靠终身输血与祛铁维持生命。
“中国β-地贫患者面临着严峻的输血困局。尽管《β-地中海贫血的临床实践指南（2020版）》明确规定当患者Hb＜90g/L时启动输血计划，每2-5周输血1次，但受限于用血紧张，48.67%的地贫患者无法按时按需进行输血治疗。此外，长期输血会导致铁过载，患者需配合祛铁治疗，以防过量的铁沉积于心脏、肝脏、胰腺等器官引起脏器损伤甚至衰竭。据调查，中国β-地贫高发地区有98%的输血依赖型患者因对铁过载危害认知不足、祛铁不便及其副作用等原因导致未能坚持祛铁或常有遗漏。” 中华医学会血液学分会主任委员、苏州大学附属第一医院血液科主任吴德沛教授表示，“利布洛泽®的获批将打破困局，为患者带来除传统输血及祛铁以外的治疗新选择，减轻输血依赖型β-地贫患者的输血负担，降低因输血导致的铁过载风险，同时为缓解血源紧张带来积极的社会意义。”
此次获批基于一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究BELIEVE。该研究共纳入336名需定期输血的β-地贫成人患者，基线输血负担为入组前24周内输注6至20单位红细胞，且期间没有超过35天的连续无输血期。患者按2:1比例随机接受利布洛泽®联合最佳支持治疗（包括输血、祛铁、抗感染治疗和营养支持）或安慰剂联合最佳支持治疗。
主要终点结果显示，治疗第13至24周时，利布洛泽®组有21.4%的患者输血负担较基线下降≥33%（且至少下降2个红细胞单位），近5倍于安慰剂组（4.5%，p < 0.0001）。此外，任意24周期间，利布洛泽®组输血负担降低33%的患者比例是安慰剂组的15倍 (41.1% vs 2.7%)；治疗48周时，利布洛泽®组患者血清铁蛋白水平较基线平均下降248 μg/L，而安慰剂组平均升高107 μg/L 。利布洛泽®耐受性良好，绝大多数不良事件为3级以下。
首创机制精准施效，显著改善无效造血
β-地贫是以无效造血为特征的最常见的遗传性血液疾病之一，表现为人体造血生成的正常红细胞不足，从而导致贫血。目前研究发现β-地贫患者中存在TGF-β/Smad 2/3信号通路的转导异常增强，可导致晚期红细胞成熟障碍，引起β-地贫患者红细胞生成不足。
利布洛泽®是全球首个且目前唯一的一种针对β-地贫晚期红细胞成熟障碍的创新药物。作为一种人工设计的融合蛋白，利布洛泽®作用于红细胞成熟的晚期阶段，通过与调控红细胞成熟的关键因子——特定TGF-β超家族配体结合，降低异常增强的Smad 2/3信号通路的转导，从而恢复晚期红细胞成熟，使机体能够产生更多正常红细胞。
“长期以来，β-地贫的药物创新发展较为缓慢，中国已有十余年未有新药出现。所幸的是，随着对无效造血机制的不断了解，全球首个红细胞成熟剂利布洛泽®在该领域取得开创性进展，其独有的作用机制可修复患者自身造血功能，改善无效造血。”中华医学会血液学分会全国常务委员、广西医科大学第一附属医院血液科主任赖永榕教授指出，“利布洛泽®是中国首个真正意义上针对地贫的治疗药物，仅需每三周皮下注射一次，即可有效降低贫血、铁过载及输血并发症的发生率，显著减少患者就诊、输血、祛铁的时间与频次。这不仅能为患者生活质量带来质的改善，还将极大地促进中国地贫治疗的规范化进程。期待此次获批后，利布洛泽®能成为中国成人输血依赖型β-地贫患者的全新标准治疗。”
引领科学携手创新，“手”护地贫规范诊疗
基于BELIEVE研究结果，利布洛泽®现已被国际地贫联盟（TIF）纳入《2021输血依赖型地中海贫血管理指南》，作为输血依赖型成人β-地贫患者的推荐疗法。
除了加速引入创新药物惠及中国β-地贫患者外，百时美施贵宝同样关注β-地贫规范化诊疗在中国的发展。由北京康盟慈善基金会发起、百时美施贵宝支持、中国血液学顶尖专家参与的《地中海贫血规范化诊疗》项目已于2021年第四届中国国际进口博览会期间正式启动。该项目旨在建立中国地贫诊疗规范，组建地贫高发地区医院联盟，促进地贫规范化诊疗水平提升；同时探索创新药物的临床应用，为患者带来更好的生命“手护”。
“利布洛泽®是百时美施贵宝中国在血液学领域首个通过境外研究数据、经优先审评审批程序，获得附条件批准上市的创新药物，其获批是百时美施贵宝‘中国2030战略’在血液学领域的首个重要里程碑。我们由衷感谢中国政府对优化药品审评审批、加速临床亟需药物惠及中国患者的创新政策支持。” 百时美施贵宝中国大陆及香港地区总裁陈思渊表示，“未来，我们将积极响应各级政府对推广地贫先进防治模式的重视与呼吁，不断探索与中国政府、支付方及第三方机构的合作，通过创新准入模式及多元举措，提升药物可及性，改变患者生命。”
参考资料
1，中华医学遗传学杂志.《β-地中海贫血的临床实践指南》. 2020年3期
2， 中国地贫联盟.《中国地中海贫血蓝皮书2020版》.
3， Cappellini, MD et al. 2020, A Phase 3 Trial of Luspatercept in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia, N Engl J Med 2020; 382:1219-1231.
4， Thalassemia International Federation 2021, 2021 Guidelines for The Management of Transfusion Dependent Thalassemia (TDT).
传统治疗存有局限，地贫困局亟待破解
β-地贫是一种遗传性血红蛋白疾病。造血干细胞移植是目前唯一可根治的治疗手段，但存在配型概率低、年龄限制等问题。此前，对于无法接受移植的成人患者，仅能依靠终身输血与祛铁维持生命。
“中国β-地贫患者面临着严峻的输血困局。尽管《β-地中海贫血的临床实践指南（2020版）》明确规定当患者Hb＜90g/L时启动输血计划，每2-5周输血1次，但受限于用血紧张，48.67%的地贫患者无法按时按需进行输血治疗。此外，长期输血会导致铁过载，患者需配合祛铁治疗，以防过量的铁沉积于心脏、肝脏、胰腺等器官引起脏器损伤甚至衰竭。据调查，中国β-地贫高发地区有98%的输血依赖型患者因对铁过载危害认知不足、祛铁不便及其副作用等原因导致未能坚持祛铁或常有遗漏。” 中华医学会血液学分会主任委员、苏州大学附属第一医院血液科主任吴德沛教授表示，“利布洛泽®的获批将打破困局，为患者带来除传统输血及祛铁以外的治疗新选择，减轻输血依赖型β-地贫患者的输血负担，降低因输血导致的铁过载风险，同时为缓解血源紧张带来积极的社会意义。”
此次获批基于一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究BELIEVE。该研究共纳入336名需定期输血的β-地贫成人患者，基线输血负担为入组前24周内输注6至20单位红细胞，且期间没有超过35天的连续无输血期。患者按2:1比例随机接受利布洛泽®联合最佳支持治疗（包括输血、祛铁、抗感染治疗和营养支持）或安慰剂联合最佳支持治疗。
主要终点结果显示，治疗第13至24周时，利布洛泽®组有21.4%的患者输血负担较基线下降≥33%（且至少下降2个红细胞单位），近5倍于安慰剂组（4.5%，p < 0.0001）。此外，任意24周期间，利布洛泽®组输血负担降低33%的患者比例是安慰剂组的15倍 (41.1% vs 2.7%)；治疗48周时，利布洛泽®组患者血清铁蛋白水平较基线平均下降248 μg/L，而安慰剂组平均升高107 μg/L 。利布洛泽®耐受性良好，绝大多数不良事件为3级以下。
首创机制精准施效，显著改善无效造血
β-地贫是以无效造血为特征的最常见的遗传性血液疾病之一，表现为人体造血生成的正常红细胞不足，从而导致贫血。目前研究发现β-地贫患者中存在TGF-β/Smad 2/3信号通路的转导异常增强，可导致晚期红细胞成熟障碍，引起β-地贫患者红细胞生成不足。
利布洛泽®是全球首个且目前唯一的一种针对β-地贫晚期红细胞成熟障碍的创新药物。作为一种人工设计的融合蛋白，利布洛泽®作用于红细胞成熟的晚期阶段，通过与调控红细胞成熟的关键因子——特定TGF-β超家族配体结合，降低异常增强的Smad 2/3信号通路的转导，从而恢复晚期红细胞成熟，使机体能够产生更多正常红细胞。
“长期以来，β-地贫的药物创新发展较为缓慢，中国已有十余年未有新药出现。所幸的是，随着对无效造血机制的不断了解，全球首个红细胞成熟剂利布洛泽®在该领域取得开创性进展，其独有的作用机制可修复患者自身造血功能，改善无效造血。”中华医学会血液学分会全国常务委员、广西医科大学第一附属医院血液科主任赖永榕教授指出，“利布洛泽®是中国首个真正意义上针对地贫的治疗药物，仅需每三周皮下注射一次，即可有效降低贫血、铁过载及输血并发症的发生率，显著减少患者就诊、输血、祛铁的时间与频次。这不仅能为患者生活质量带来质的改善，还将极大地促进中国地贫治疗的规范化进程。期待此次获批后，利布洛泽®能成为中国成人输血依赖型β-地贫患者的全新标准治疗。”
引领科学携手创新，“手”护地贫规范诊疗
基于BELIEVE研究结果，利布洛泽®现已被国际地贫联盟（TIF）纳入《2021输血依赖型地中海贫血管理指南》，作为输血依赖型成人β-地贫患者的推荐疗法。
除了加速引入创新药物惠及中国β-地贫患者外，百时美施贵宝同样关注β-地贫规范化诊疗在中国的发展。由北京康盟慈善基金会发起、百时美施贵宝支持、中国血液学顶尖专家参与的《地中海贫血规范化诊疗》项目已于2021年第四届中国国际进口博览会期间正式启动。该项目旨在建立中国地贫诊疗规范，组建地贫高发地区医院联盟，促进地贫规范化诊疗水平提升；同时探索创新药物的临床应用，为患者带来更好的生命“手护”。
“利布洛泽®是百时美施贵宝中国在血液学领域首个通过境外研究数据、经优先审评审批程序，获得附条件批准上市的创新药物，其获批是百时美施贵宝‘中国2030战略’在血液学领域的首个重要里程碑。我们由衷感谢中国政府对优化药品审评审批、加速临床亟需药物惠及中国患者的创新政策支持。” 百时美施贵宝中国大陆及香港地区总裁陈思渊表示，“未来，我们将积极响应各级政府对推广地贫先进防治模式的重视与呼吁，不断探索与中国政府、支付方及第三方机构的合作，通过创新准入模式及多元举措，提升药物可及性，改变患者生命。”
参考资料
1，中华医学遗传学杂志.《β-地中海贫血的临床实践指南》. 2020年3期
2， 中国地贫联盟.《中国地中海贫血蓝皮书2020版》.
3， Cappellini, MD et al. 2020, A Phase 3 Trial of Luspatercept in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia, N Engl J Med 2020; 382:1219-1231.
4， Thalassemia International Federation 2021, 2021 Guidelines for The Management of Transfusion Dependent Thalassemia (TDT).
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