《分子精神病学》：换血能让AD小鼠大脑中Aβ少沉积80%！这会是个新希望吗？

阿尔茨海默病（AD）是老年人口中导致痴呆的最常见原因，病理上以大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）的错误折叠、寡聚化和沉积为主要特征[1]。

尽管几十年来科学家们锲而不舍地对AD的发病机制进行探索，但遗憾的是目前治疗AD的方法很有限，而预防和清除脑内沉积的Aβ聚集体被认为是治疗AD的最有前途的策略之一。

2014年，《自然·医学》杂志刊登了斯坦福大学医学院神经科学教授Tony Wyss-Coray团队的研究成果，他们发现，将年轻小鼠的血液注射到年老小鼠体内，可以改善年老小鼠的记忆力和学习能力[2]，展现了换血治疗改善认知功能的潜力。

近日，来自德克萨斯大学休斯顿健康科学中心的Claudio Soto教授和Akihiko Urayama教授团队在转基因AD小鼠模型（Tg2576）中发现，通过将Tg2576小鼠的血液替换为具有相同遗传背景的野生型小鼠的血液，Tg2576小鼠大脑中淀粉样斑块的形成显著减少了40%-80%。

更重要的是，Tg2576小鼠空间记忆能力也得到了明显改善。这一发现将为AD的治疗开辟一种新的策略，相关成果发表于著名杂志《分子精神病学》上[3]。

大脑中Aβ水平受到严格的调控，而AD患者大脑中Aβ清除率较正常人下降25-30%，提示Aβ清除机制受损在AD的发生发展中可能起着至关重要的作用[4]。

有意思的是，单体和寡聚体Aβ均可双向跨越血脑屏障[5]，外周循环中的Aβ和大脑中沉积的Aβ之间存在紧密的关系[6]，并保持动态平衡，血浆中Aβ的减少会导致大脑中Aβ快速外流[7, 8]。

在以上研究的基础上，早在2017年，陆军军医大学的王延江教授团队就报道了将转基因AD小鼠（APPswe/PS1dE9双转基因模型，可表达突变的人类早老素1和淀粉样前体蛋白）与野生型小鼠异种共生，即通过手术将两只小鼠的循环系统进行连接、使血液可进行交换，野生型小鼠脑内出现明显的淀粉样蛋白沉积，首次揭示了血源性Aβ可以进入大脑，形成与Aβ相关的病理改变，并导致神经元功能障碍[9]。

紧接着，多个研究报道了将含有Aβ聚合体的脑匀浆[10]或已有明显Aβ沉积的老年动物的全血或血浆[11]直接从静脉注射到健康动物体内，可促进动物出现脑淀粉样血管病以及加速大脑淀粉样变性。这些研究表明了循环中的Aβ也可导致AD的发生发展。

根据以上研究结果，科学家们自然地想到，既然外周循环和大脑中的Aβ之间保持动态平衡，那么能否通过血液交换使血液循环中Aβ减少，从而使脑内Aβ进入循环，减少脑内Aβ沉积来治疗或改善AD呢？

带着以上问题，Claudio Soto教授和Akihiko Urayama教授团队对表达人突变淀粉样前体蛋白（APP）的转基因小鼠（Tg2576）进行在3月龄时开始血液置换，每次置换1.8–2.4 mL，约占到小鼠总体血液的40%到60%，置换的血液来自相同背景的野生型小鼠，每月1次，连续10个月，在第13个月对小鼠大脑进行检测。

结果发现，假手术组（抽自体血回输）和未治疗组Tg2576小鼠大脑皮层和海马区都观察到丰富的大脑淀粉样斑块，而在换血Tg2576小鼠中只观察到少量和小的斑块，大脑皮层和海马区斑块数量分别减少了50.0%和64.2%、斑块面积分别减少了75.6%和75.9%。

这些发现表明，血液置换有效地减少了Tg2576小鼠大脑淀粉样斑块的形成。

血液置换有效地减少了Tg2576小鼠大脑淀粉样斑块的形成

为了进一步研究血液置换是否可改善AD小鼠的空间记忆功能，研究人员对小鼠进行了巴恩斯迷宫实验，结果显示，无论是短期记忆还是长期记忆，与假手术组或未治疗组Tg2576小鼠相比，换血组小鼠均有显著更好的表现，达到了野生型小鼠的记忆水平，表明了血液置换可改善Tg2576小鼠的空间记忆能力，甚至可达到野生型小鼠的水平。

血液置换可改善Tg2576小鼠的空间记忆能力

为了研究血液置换治疗是否可持续减少大脑淀粉样蛋白的沉积，研究人员将血液置换治疗的时间延长了4个月。
结果不出所料，相比于假手术组和未治疗组Tg2576小鼠，连续接受14个月血液置换治疗的Tg2576大脑淀粉样斑块负担显著更少，表明了血液置换治疗可持续减少Tg2576小鼠的脑内淀粉样斑块形成。

血液置换治疗可持续减少Tg2576小鼠的脑内淀粉样斑块形成

研究人员还通过比较不同组小鼠在13和17月龄时观察到的淀粉样蛋白负荷，进而估算出斑块的生长速度。

在整个研究期间，血液置换治疗对降低大脑皮层和海马区的斑块负担有显著效果，换血组Tg2576小鼠大脑皮层（0.075%/月）和海马区（0.037%/月）斑块生长速度明显低于假手术组（皮层和海马区分别为0.158%/月和0.214%/月），表明血液置换不仅可减少Aβ聚集体的沉积，而且还降低了斑块的生长速度。

对于血液置换可导致大脑淀粉样斑块显著减少，一种可能的解释是，这一过程改变了大脑和血液中Aβ池之间的动态平衡，而13月龄时换血组Tg2576小鼠大脑中的可溶性Aβ减少这一结果也支持这一假设。

为了进一步研究这一问题，研究人员对5月龄（脑淀粉样变性发病前）和13月龄（脑淀粉样变性发病后）Tg2576小鼠在血液置换治疗后不同时间点的血浆Aβ水平进行了检测。

研究结果显示，无论是5月龄的小鼠还是13月龄的小鼠，血浆Aβ浓度在治疗后1小时开始升高，并在血液置换完成后3至6小时达到峰值，此时，血浆中Aβ浓度较基础水平升高2-3倍，直至治疗后3天恢复至基础水平。

虽然血液置换后血浆Aβ浓度升高的机制尚不清楚，但考虑到血液置换降低了大脑中Aβ的水平，研究人员推测Aβ从大脑到血液的重新分布可能就是导致血液置换可有效治疗AD的原因。