Nature子刊：叶海峰团队开发“闻香”调控的基因治疗，实现“闻香治病”

华东师范大学医学合成生物学研究中心叶海峰团队在 Nature Communications 期刊发表了题为：AAV-delivered muscone-induced transgene system for treating chronic diseases in mice via inhalation 的研究论文。

该研究成功开发了“香气分子”麝香酮（muscone）调控的基因表达精准控制系统，并将其装载在腺相关病毒（AAV）载体中（命名为AAVMUSE），实现无针无痛、患者依从性高的可控式基因疗法。以“闻香”这种便捷的方式控制治疗药物的表达释放，为临床治疗慢性疾病提供了一种全新策略。

论文通讯作者，华东师范大学生命科学学院研究员叶海峰表示，我们利用临床批准的基因治疗载体系统提前将“基因开关”导入体内，通过“闻香”远程打开体内的“基因开关”，表达治疗蛋白。这项技术在治疗慢性疾病（如非酒精性脂肪肝病和过敏性哮喘）方面显示出潜力，为未来人类疾病的治疗提供了一种新颖的治疗策略。

AAVMUSE介导的“闻香”疗法用于慢性疾病的治疗

为AAV介导的基因治疗装上“按开关的手”

合成生物学是利用工程学的思想，对生命体进行设计改造。利用合成生物学方法，各种人工基因线路控制系统和生物传感器系统被设计开发出来。当这些控制系统与基因治疗、细胞治疗相结合，可对基因或细胞行为进行精准控制，实现智能可控的基因治疗和细胞治疗。

叶海峰团队受中国千年香道文化的启发，基于中药材麝香的主要活性成分——麝香酮（muscone）具有迷人的香气和挥发性的特点，利用合成生物学的理念，创造性地开发出“闻香”控制的人工基因线路开关。

芳香疗法在日常生活中常用于心理疾病治疗，通过吸入芳香精油，能够缓解压力，舒缓心情。研究者试想能否将该“闻香疗法”应用于慢性疾病中？麝香酮是中药材麝香的主要活性成分，是一种具有挥发性和香气的临床药物，已被国家批准用于食品、药品、以及香水中。

鉴于麝香酮的安全性、挥发性，研究人员基于感应麝香酮的小鼠嗅觉受体MOR215-1和合成的cAMP响应的启动子（PCRE），成功构建了低背景、高诱导的麝香酮调控的基因环路（muscone-regulated gene circuit, MUSE）（图2）。体外验证结果显示，麝香酮与细胞在没有直接接触的情况下，麝香酮自身的挥发性，可以实现远程调控基因的表达。

图 2：MUSE的工作原理图

MUSE经AAV病毒载体，递送至小鼠体内可实现长期调控效果

基因治疗载体腺相关病毒（AAV）已被美国食品和药物管理局（FDA）批准作为临床基因治疗载体，该载体安全性高，免疫原性低，体内存留时间长，血清型多，且具有组织特异性。但是AAV递送的基因会持续过量表达，产生毒副作用，基于上述问题，研究团队试图将可控式基因环路与基因治疗相结合，以实现精准基因治疗的设想。

因此，将麝香酮调控基因环路装载在AAV病毒载体中，设计构建了AAV介导的麝香酮调控的基因环路（AAVMUSE），利用AAV的多器官靶向性将该环路转导至肝脏或肺部，通过定期“闻香”实现长期精准控制蛋白药物的表达释放（图3和图4）。

图3：AAVMUSE在小鼠肝脏中实现长达28周的调控效果