湘雅医院团队首次证实：阿尔茨海默病与年龄相关性黄斑变性之间没有因果关系

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，β淀粉样蛋白（Aβ）沉积在大脑中形成的“老年斑”是AD的典型病理特征之一。

无独有偶，年龄相关性黄斑变性（AMD）的典型病理特征玻璃膜疣中也存在大量的Aβ。

由于AD和AMD都在老年人群高发，且有共同的组织病理学特征和病理生理学机制，因此二者的关系近年来成为研究的热点[1]。

近日，来自中南大学附属湘雅医院沈璐团队在AD领域顶级刊物Alzheimer's & Dementia发表重要研究成果[2]。

他们通过孟德尔随机化分析研究（MR）发现，晚期AMD的遗传易感性与AD风险无统计学因果关系（OR=0.999，P=0.948）；反向来说，AD对晚期AMD也不存在因果关系（OR=0.973，P=0.133）。

这就表明，目前尚无证据支持晚期AMD和AD之间存在双向因果关系，提示这两种疾病之间临床相关的可能性很低，将两者关联在一起的诊疗思路可能需要进行调整和更新，对于病理机制研究和临床实践来说意义都非常重大。

过往的研究提示，AMD和AD可能存在共同的危险因素、病理生理机制。再加上临床症状的高度关联，关于两者的因果关系研究一直在不断开展，但得出的结论却始终存在争论，亟需拨开云雾。

比如说，有荟萃分析研究显示AMD患者罹患AD的风险更高[3]；对于认知障碍的AD人群，其患晚期AMD风险也会相应增加[4]。当然也有些队列研究提出了完全不同（相反）的结论，晚期AMD和AD之间其实并没有显著关联[5]；部分前瞻性研究也发现，AMD患者的AD风险也没有显著增加[6]。

为了解决以上结论的不一致难题，能够避免残留混杂和反向因果关系干扰的MR自然就成为了一个更为可靠的分析工具。与传统的观察研究相比，MR以遗传信息为替代指标，不易受到偏差的影响，对因果关系的分析也更为稳健。

正因如此，研究团队基于工具变量预测暴露、与已知混杂因素无关以及仅通过暴露影响结果这三个核心假设的前提下，设计了一个双向双样本MR研究方法。通过结合单核苷酸多态性（SNP）暴露和SNP结果相关性，就可以确定暴露对结果的影响，并使用整体数据来评估两者之间的遗传证据，旨在揭示晚期AMD与AD之间的因果关系。

具体而言，研究团队从国际AMD基因组学联合会获得摘要级数据集，其中包括16144例晚期AMD病例（50岁后首次诊断为至少一只眼底萎缩和/或黄斑部脉络膜新生血管）和17832例对照人群（非中晚期AMD，包含早期AMD和非AMD人群），并估计β系数和标准误差[7]。然后，对于AD人群的选择，研究团队纳入包含21982例病例和41944例对照的全基因组数据（GWAS）来进行初步分析[8]。最后通过更大GWAS数据库（共纳入71880病例和383378例对照）来加强因果关系并验证分析结果。以上所有人群均为欧洲血统。

研究团队紧接着排除与AMD和AD的潜在混杂因素（肥胖、吸烟、饮酒、高血压、血清胆固醇和糖尿病）或与教育程度、抑郁症状和睡眠相关的SNPs，并进一步去除可能影响AMD和AD的载脂蛋白E（APOE）e2/3/4基因型的SNPs。

最后使用固定效应逆方差加权（IVW）作为主要统计方法，来综合分析晚期AMD与AD之间的双向因果关系。

利用IVW方法研究晚期AMD和AD的遗传易感性之间的双向因果关系表

研究结果显示，晚期AMD的遗传易感性与AD风险无关，在不同AD数据集中具有一致的零关联（见上表，P值均大于0.05）。同样，AD的遗传易感性与晚期AMD风险之间也没有展现统计学意义的因果关系（见上表，P值均大于0.05）。

晚期AMD和AD之间双向MR分析散点图

X轴表示与暴露的遗传关联，Y轴表示与结果风险的遗传关联。

每条线的斜率表示对每种方法相应结果风险的因果估计，均显示没有统计学差异的因果关系。

A/B图表示AMD对AD的因果关系；C/D图表示AD对AMD的因果关系

另外IVW分析和所有敏感性分析的因果关系预估保持一致（见上图），佐证了MR分析因果关联的稳健性。

总的来说，本研究首次应用MR方法评估晚期AMD和AD之间的双向因果关系：既没有遗传证据表明晚期AMD与AD风险相关，也没有结果显示AD与晚期AMD相关。由此可知，晚期AMD和AD之间的关联不应被定义为因果关系。

本研究也存在一些局限性，如研究人群较为单一；在研究中没有区分AMD的更具体阶段或亚型；也未纳入其他可以影响AMD和AD的非遗传因素。

不过，在致盲和致痴呆均已成为严重全球公共卫生负担的大环境下，即便研究团队仅仅提供了一个无因果发现，但与之前的大量观察研究相比，利用MR分析的结果无疑更为坚实且令人信服，并且对AD在晚期AMD病因学中的作用提出了质疑，意义非凡。

不难看出，神经退行性疾病的病理机制诡谲复杂，与年龄相关的疾病防治更是任重而道远。特别是针对AMD和AD的临床治疗，不走强行关联之路可能是今后更为合理的临床方向吧。

参考文献：

1.Ohno-Matsui K. Parallel findings in age-related macular degeneration and Alzheimer's disease. Prog Retin Eye Res. 2011;30(4):217-238. doi:10.1016/j.preteyeres.2011.02.004.

2.Jiang L, Li JC, Tang BS, Guo JF, Shen L. Lack of bidirectional association between age-related macular degeneration and Alzheimer's disease: A Mendelian randomization study [published online ahead of print, 2022 Aug 25]. Alzheimers Dement. 2022;10.1002/alz.12775. doi:10.1002/alz.12775.

3.Rong SS, Lee BY, Kuk AK, et al. Comorbidity of dementia and age-related macular degeneration calls for clinical awareness: a meta-analysis. Br J Ophthalmol. 2019;103(12):1777-1783. doi:10.1136/bjophthalmol-2018-313277.

4.Le JT, Agrón E, Keenan TDL, et al. Assessing bidirectional associations between cognitive impairment and late age-related macular degeneration in the Age-Related Eye Disease Study 2. Alzheimers Dement. 2022;18(7):1296-1305. doi:10.1002/alz.12473.

5.Klaver CC, Ott A, Hofman A, Assink JJ, Breteler MM, de Jong PT. Is age-related maculopathy associated with Alzheimer's Disease? The Rotterdam Study. Am J Epidemiol. 1999;150(9):963-968. doi:10.1093/oxfordjournals.aje.a010105.

6.Keenan TD, Goldacre R, Goldacre MJ. Associations between age-related macular degeneration, Alzheimer disease, and dementia: record linkage study of hospital admissions. JAMA Ophthalmol. 2014;132(1):63-68. doi:10.1001/jamaophthalmol.2013.5696.

7.Burgess S, Davey Smith G. Mendelian Randomization Implicates High-Density Lipoprotein Cholesterol-Associated Mechanisms in Etiology of Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology. 2017;124(8):1165-1174. doi:10.1016/j.ophtha.2017.03.04.

8.Kunkle BW, Grenier-Boley B, Sims R, et al. Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer's disease identifies new risk loci and implicates Aβ, tau, immunity and lipid processing [published correction appears in Nat Genet. 2019 Sep;51(9):1423-1424]. Nat Genet. 2019;51(3):414-430. doi:10.1038/s41588-019-0358-2.