CANCER CELL:MAPK抑制剂治疗前导入PD-1/L1抑制剂使抗肿瘤免疫和疗效很大化
来源：本站原创 2021-11-10 20:51
由于先前的ICT（免疫检查点治疗）暴露似乎是NRASMUT黑色素瘤患者的主要后续MEKi反应，近段时间有一团队针对该方面进行了相关研究，研究人员验证了MAPKi联合使用前简单抗pd -1/L1剂量或导入可以最大化抗肿瘤疗效的假设，并识别与优越疗效相关的肿瘤内免疫细胞表型。除此之外，还评估了最佳顺序组合方案是否在器官特异性环境下仍能抑制耐药性。研究人员开发了一
2021年11月10号 讯/生物谷BIOON/ 程序性细胞死亡蛋白-1/程序性死亡配体1 (PD-1/PD-L1或PD-1/L1)-和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)靶向疗法已经彻底改变了BRAFV600MUT黑色素瘤以及其他肿瘤的治疗模式。在BRAFV600MUT或BRAFV600WT黑色素瘤患者中，使用抗PD-1药物的免疫检查点治疗(ICT)可产生30%-40%的应答率。ICT与抗PD-1+抗CTLA -4药物的联合使用可将先天耐药性率从60%-70%降低到40%-50%。在BRAFV600MUT中同时启动抗PD-1/L1和BRAFi + MEKi治疗(也称为三联疗法)已在临床试验中进行测试。临床数据的回顾性分析表明，MAPKi的进展与后续抗PD-1治疗的不良反应有关。展望未来，MAPKi和ICT的最佳测序正在开展多个临床试验。到目前为止，在转换到另一种疗法或与另一种疗法结合之前，短时间接触一种疗法(以产生启动效应)对患者的影响尚未得到评估。这种顺序组合融合可能会避免交叉耐药性的发展，通过叠加多种治疗机制提高耐药性进化的阈值，从而产生协同效应。
重要的是，此前的研究表明：抗肿瘤免疫在延长临床和临床前MAPKi应答的耐久性方面发挥了作用。由于先前的ICT（免疫检查点治疗）暴露似乎是NRASMUT黑色素瘤患者的主要后续MEKi反应，近段时间有一团队针对该方面进行了相关研究，研究人员验证了MAPKi联合使用前简单抗pd -1/L1剂量或导入可以最大化抗肿瘤疗效的假设，并识别与优越疗效相关的肿瘤内免疫细胞表型。除此之外，还评估了最佳顺序组合方案是否在器官特异性环境下仍能抑制耐药性。研究人员开发了一个实验性黑色素瘤转移的小鼠模型，并比较了抗PD-1/L1(抗CTLA-4)和MAPKi序列组合方案的相对疗效及其对T细胞克隆性的影响。
合理测序并结合PD-1/L1和MAPK靶向治疗可克服先天性和获得性耐药性。由于MAPK抑制剂(MAPKi)增加的临床效益与之前的免疫checkpoint疗法相关，研究人员比较了序次和组合方案在BrafV600、Nras或Nf1突变驱动的黑色素瘤小鼠模型以及KrasG12C驱动的结直肠癌和胰腺癌模型小鼠中的疗效。抗PD-1/L1导入前的MAPKi组合通过促进巨噬细胞的促炎极化和干扰素-γhi的克隆扩增，以及高表达激活基因的CD8+细胞毒性和增殖(相对于CD4+调节性)T细胞，优化反应耐久性。
重要的是，此前的研究表明：抗肿瘤免疫在延长临床和临床前MAPKi应答的耐久性方面发挥了作用。由于先前的ICT（免疫检查点治疗）暴露似乎是NRASMUT黑色素瘤患者的主要后续MEKi反应，近段时间有一团队针对该方面进行了相关研究，研究人员验证了MAPKi联合使用前简单抗pd -1/L1剂量或导入可以最大化抗肿瘤疗效的假设，并识别与优越疗效相关的肿瘤内免疫细胞表型。除此之外，还评估了最佳顺序组合方案是否在器官特异性环境下仍能抑制耐药性。研究人员开发了一个实验性黑色素瘤转移的小鼠模型，并比较了抗PD-1/L1(抗CTLA-4)和MAPKi序列组合方案的相对疗效及其对T细胞克隆性的影响。
合理测序并结合PD-1/L1和MAPK靶向治疗可克服先天性和获得性耐药性。由于MAPK抑制剂(MAPKi)增加的临床效益与之前的免疫checkpoint疗法相关，研究人员比较了序次和组合方案在BrafV600、Nras或Nf1突变驱动的黑色素瘤小鼠模型以及KrasG12C驱动的结直肠癌和胰腺癌模型小鼠中的疗效。抗PD-1/L1导入前的MAPKi组合通过促进巨噬细胞的促炎极化和干扰素-γhi的克隆扩增，以及高表达激活基因的CD8+细胞毒性和增殖(相对于CD4+调节性)T细胞，优化反应耐久性。
图解摘要
由于黑色素瘤脑转移(MBM)的治疗性耐药限制了患者的生存，该研究证明了在MAPKi联合治疗之前，对抗PD-1/L1进行测序治疗可抑制MBM，并通过颅内和颅外转移部位强有力的T细胞克隆扩增提高小鼠生存率。因此建议在MAPKi联合治疗前进行短期抗PD-1/L1（±抗CTLA-4）治疗的临床试验，以抑制治疗耐药性。
原始出处：Wang Y, Liu S, et al.Anti-PD-1/L1 lead-in before MAPK inhibitor combination maximizes antitumor immunity and efficacy. Cancer Cell. 2021 Oct 11;39(10):1375-1387.e6. doi: 10.1016/j.ccell.2021.07.023. Epub 2021 Aug 19. PMID: 34416167.
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