Cell论文揭示多胺的“第二身份”：细胞内的铁“储物柜”，破解毒性铁积累之谜

铁是生命必需的元素。我们的细胞需要它来产生能量、在全身运输氧气，并驱动维持生命的无数化学反应。但这种金属也有其阴暗面——当细胞内游离的铁过量时，它会触发破坏性反应，损伤DNA、蛋白质甚至细胞膜。

如今，怀特黑德研究所成员Ankur Jain、前博士后Whitney Henry和研究生Pushkal Sharma发现，细胞依赖一种意想不到的“保护者”来抵御这一威胁——称为多胺的小分子。

研究团队发表于《Cell》的详细发现表明，多胺像“铁储物柜”一样，将铁安全地维持在非活性状态，直至细胞需要时再释放。

这些发现解决了一个数十年的谜团：细胞为何维持如此高浓度的多胺？同时，它们揭示了一种此前未知的防御机制——保护细胞免受毒性铁过载的伤害。

这项工作还可能帮助科学家开发更好的癌症疗法——通过允许铁过载触发癌细胞死亡。它也可能为早发性帕金森病等疾病提供新线索——该病中影响神经元内多胺水平的基因突变与疾病相关。

隐藏角色浮出水面

Jain实验室研究RNA——DNA与执行细胞内大多数关键任务的微小分子机器（蛋白质）之间的中间体。该实验室尤其关注RNA在细胞内如何折叠、错误折叠以及有时形成团块。

Jain和Sharma最初开始研究多胺，是因为这些分子能与RNA结合并帮助塑造其结构。然而，他们怀疑多胺在细胞内必然还扮演其他角色——它们是细胞内最丰富的小分子之一，其浓度堪比细胞能量货币ATP。

“我们知道，没有多胺，细胞就会停止生长和分裂，”Jain说，他也是麻省理工学院（MIT）生物学副教授。“但它们最知名的功能所需的多胺量，仅占细胞实际拥有的多胺水平的一小部分。”

线索指向铁毒性

为揭示多胺在细胞内的隐藏功能，研究人员采用了一种大规模遗传学方法——可一次性筛选整个基因组，而非逐一测试基因——以找出当细胞内多胺水平改变时，哪些细胞过程受到影响。

筛选结果显示，当细胞内多胺水平降低时，一种名为GPX4的蛋白变得对细胞生存不可或缺。已知GPX4能防止破坏性化学反应损伤构成细胞膜的脂肪分子。

团队还发现，多胺水平较低的细胞含有更多的另一种蛋白——该蛋白充当“铁海绵”，将铁保持在矿化形式中。综合这些发现，研究人员提出假设：多胺可能有助于将铁维持在细胞内安全的、非活性状态。

追踪反应性铁的传感器

为验证这一想法，他们开发了一种新的荧光传感器，能够实时测量活细胞内的化学活性铁。该传感器根据细胞内活性铁的含量使活细胞发出荧光，从而使研究人员在显微镜下实时追踪任何变化。

团队将新铁传感器与他们此前开发的另一种用于测量细胞内多胺水平的传感器配对使用。通过同时使用这两种传感器，他们观察到了一个显著模式：当细胞内多胺水平下降时，化学活性铁的含量上升——这为多胺在防止细胞内毒性铁积累中发挥关键作用提供了新证据。

癌症与疾病中的治疗契机

除解答基础生物学问题外，这些发现可能对癌症治疗产生影响。癌细胞通常依赖高多胺水平来支持其快速生长和分裂。然而，旨在降低多胺水平以阻止细胞分裂的癌症药物疗效有限。

“我们看到，当多胺水平下降时，细胞依赖GPX4来保护自己免受铁毒性，”研究第一作者Sharma说。“这可能意味着，将降低多胺水平的药物与阻断GPX4的药物联合使用，可能比单独靶向任一通路更有效地杀死癌细胞。”

该发现的影响也可能超越癌症。帮助在细胞内转运多胺的基因突变与一种罕见的早发性帕金森病有关，科学家们长期以来观察到帕金森病患者大脑中异常高水平的铁。

虽然尚不清楚过量铁是否直接导致帕金森病中的神经元死亡，但“多胺有助于缓冲细胞内反应性铁”这一发现为这种关联提供了可能的解释，并为未来研究开辟了新方向。

此外，研究人员预计这种新铁传感器将成为其他科学家的宝贵工具——通过使他们能够追踪活细胞内的化学活性铁，它可能推动衰老、癌症和神经退行性疾病领域的新发现。

“这项工作有许多前景广阔的未来方向，”Jain说。“想到这些工具和发现如何帮助回答有关疾病通路的更多问题，并可能帮助设计更好的疗法，这令人兴奋。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Pushkal Sharma et al, Polyamines buffer labile iron to suppress ferroptosis, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.07.040.