Sci Transl Med：mRNA技术有望帮助治疗人类罕见的肝脏遗传性疾病

近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“mRNA therapy corrects defective glutathione metabolism and restores ureagenesis in preclinical argininosuccinic aciduria”的研究报告中，来自英国伦敦大学学院等机构的科学家们通过研究利用在COVID-19疫苗中所使用的技术开发了一种治疗罕见疾病的有效疗法，并阐明了该技术宅人类中的潜在使用价值。文章中，研究人员发现，信使RNA（mRNA）或能被用来纠正小鼠模型中一种称之为精氨基琥珀酸尿症（argininosuccinic aciduria）的罕见肝脏遗传性疾病。

精氨基琥珀酸尿症是一种遗传性代谢性疾病，其会影响机体分解蛋白质的方式，从而就会潜在导致机体血液中氨（ammonia）的水平过高，受该疾病影响的患者往往会经历谷胱甘肽调节的失衡，而谷胱甘肽对于肝脏的解毒功能非常重要，这种疾病在新生儿中的发病率大约为1/10万。在接下来的几年里，研究人员旨在在人体中测试这种疗法，目前mRNA疗法也在其它罕见遗传性代谢性疾病（比如丙酸血症和甲基丙二酸血症等）的全球临床试验中进行测试（由Moderna公司赞助）。Julien Baruteau博士说道，COVID-19大流行期间mRNA彻底改变了疫苗研究领域，我相信其对于罕见疾病的治疗也能发挥类似的作用。

罕见病通常是由患者机体DNA的错误所引起的，全球目前大约有3亿名患者会受到罕见病的影响，然而这些疾病中仅有不到5%的比例取得了批准的治疗方法，大部分疗法都能利用基因疗法来剔除错误的基因并利用正常有功能的基因对其进行替代，从而减缓疾病的进展。直到最近，研究人员所开发的基因疗法能使用修饰后的病毒将治疗性基因引入到疾病细胞中，然而，这些病毒系统会引起严重的副作用，比如患者自身免疫系统的反应，这意味着这种疗法或许并不能进行广泛推广。因此，研究人员就想通过研究调查使用mRNA技术作为一种替代解决方案的可能性。

信使RNA是一种包含知道细胞制造蛋白质指令的特殊分子，通过在脂质微滴中保护mRNA，科学家们就能通过静脉在小鼠机体中注射使用这种疗法并靶向作用其机体的肝脏细胞。随后研究人员在31只小鼠机体中测试了这一疗法，从出生到疾病晚期阶段，从而来测试其是否能作为针对精氨基琥珀酸尿症老年小鼠的补救疗法，研究人员还使用了相同数量未经治疗的小鼠作为对照组进行研究。对于小鼠而言，每次mRNA疗法的益处仅能持续约7天，因此这一治疗步骤在长达8周的过程中每周会进行一次，然而研究人员希望将其转化到人类临床试验中，从而允许更长的治疗间隔。在试验过程中，研究人员对小鼠采用正电子发射断层扫描（PET）扫描，并将其作为一种无创手段来追踪小鼠机体谷胱甘肽调节的纠正及疗法是否成功。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adh1334

研究者发现，这种疗法能纠正这种疾病的致死性后果，所有出生时就患有这种疾病的小鼠若不进行治疗则会在出生两周内死亡，而出生时接受mRNA治疗的小鼠则能存活3个多月时间；此外，在接受mRNA疗法作为补救疗法的7只小鼠中，有6只能存活下来，而未接受治疗的小鼠则会全部死亡；研究者认为，mRNA处理后的器官与未受影响的对照组小鼠相比非常相似。Baruteau博士说道，我们已经证明了mRNA在治疗无法治愈的遗传性疾病（尤其是肝脏疾病）方面具有前所未有的治疗潜力，我们旨在将这一方法应用于其它遗传性肝脏疾病中，并将mRNA疗法应用到患者，尤其是儿童中。

研究者表示，这是跨多个专业领域合作科学研究的一个很好的例子，且其已经产生了非常显著的成果，通过理解疾病发生的问题所在，研究人员不仅能纠正错误，还能利用成像技术来实时追踪这种纠正；他们期待在不久的将来将这些研究进步带来患者。本文研究中的合作证明了学术界和工业界研究人员协同研究的潜力，并探索了mRNA技术是如何被用来治疗罕见疾病，从而有望帮助开发治疗诸如精氨基琥珀酸尿症等严重疾病的新型疗法。

综上，本文研究为揭示肝脏中谷胱甘肽的代谢机制提供了新的机制性见解，并支持mRNA疗法向精氨基琥珀酸尿症治疗中进一步进行临床转化。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

SONAM GURUNG,OSKAR VILHELMSSON TIMMERMAND,DANY PEROCHEAU, et al. mRNA therapy corrects defective glutathione metabolism and restores ureagenesis in preclinical argininosuccinic aciduria, Science Translational Medicine (2024). DOI:10.1126/scitranslmed.adh1334