浙江中医药大学研究者：为狼疮的治疗提供了一种有前景的治疗方法

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身耐受性下降和自身抗体产生的多系统自身免疫性疾病。双阴性(CD3+CD4-CD8-，DN)T细胞是一种独特的缺乏CD4和CD8共同受体的T细胞亚群，在自身免疫性疾病(如SLE)的发病机制中发挥着重要作用。在SLE进展过程中，双阴性T细胞细胞侵袭多个器官，导致耐受性丧失。此外，DN T细胞能够促进B细胞分化，促进自身抗体的产生。

此外，DN T细胞产生大量的干扰素-γ和IL-17，可促进系统性红斑狼疮的发生发展。因此，DN T细胞的稳态对狼疮的发病至关重要。因此，阐明介导DN T细胞稳态的信号事件可能为系统性红斑狼疮提供新的潜在的治疗选择。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-023-01709-9

近日，来自浙江中医药大学的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Neddylation is a novel therapeutic target for lupus by regulating double negative T cell homeostasis”的文章，该研究揭示了类泛素化修饰通过调节双阴性T细胞稳态成为狼疮治疗的新靶点。

系统性红斑狼疮(SLE)是一种严重的自身免疫性疾病，以全身炎症反应、自身抗体积聚和器官损害为特征。双阴性T细胞的异常调节被认为是SLE发病的重要因素。类泛素化修饰是一种重要的蛋白质翻译后修饰(PTM)，已被证明可以调节T细胞介导的免疫反应。然而，类泛素化修饰在系统性红斑狼疮中的作用尚不清楚。

在本研究中，研究者报道了用NEDD8激活酶E1(NAE1)的特异性抑制剂MLN4924去氧灭活或遗传去除T细胞中的Ube2m，可减少DN T细胞的聚集，并减缓小鼠狼疮的发展。进一步的研究表明，类泛素化修饰抑制了DN T细胞中Bim泛素化的降解，并维持了DN T细胞中的Bim水平，从而促进了狼疮小鼠累积的DN T细胞的凋亡。

研究者建立双基因敲除狼疮易感小鼠(Ube2m-/-Bim-/-LPR)，结果表明，Bim的缺失减少了Ube2m缺乏诱导的DN T细胞的凋亡，并逆转了狼疮的进展。本研究结果表明，类泛素化失活促进了Bim介导的DN T细胞的凋亡，并延缓了狼疮的进展。临床上，研究者还发现在SLE患者中，DNT细胞比例升高，其凋亡率降低。此外，与健康组相比，SLE患者表现出Bim水平降低和cullin1代谢水平升高。同时，抑制类泛素化可诱导SLE患者分离的DN T细胞发生Bim依赖性的凋亡。

机制总结图

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-023-01709-9

综上所述，研究者发现类泛素化在维持DN T细胞内稳态和调节系统性红斑狼疮进展方面具有重要作用。MLN4924基因突变抑制或Ube2m基因缺失可通过重建正常的DN T细胞凋亡，显著改善SLE的进展。

进一步的实验表明，狼疮小鼠细胞凋亡的阻断确实恢复为去氧尿酸失活，这是由于抑制了Bim泛素化和Bim介导的细胞凋亡的增加所致。临床资料还表明，SLE患者表现为DN T细胞积聚，并存在细胞凋亡缺陷，而药物抑制通过上调Bim蛋白水平促进了DN T细胞的凋亡。这些发现加深了我们对SLE发病机制的理解，并提示类泛素化修饰可能是SLE治疗的一个有前途的靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Yun Zhang et al. Neddylation is a novel therapeutic target for lupus by  regulating double negative T cell homeostasis. Signal Transduct Target Ther. 2024 Jan 15;9(1):18. doi: 10.1038/s41392-023-01709-9.