《科学》子刊：“癌王”的免疫微环境没凉透！华科协和医院等在胰腺癌中发现肿瘤反应性TCR克隆型，胰腺癌个体化免疫治疗在望

最近奇点糕们介绍了不少胰腺癌领域的科研进展，但与“癌中之王”的抗争仍然显得无比艰难，即使在免疫治疗时代，胰腺癌也是对PD-1/L1抑制剂等现有免疫治疗应答最差的实体瘤之一，这是因为大多数胰腺癌肿瘤免疫微环境都是典型的“免疫沙漠”、免疫抑制性极强[1]。

但科研工作者们并没有对免疫治疗放弃希望，进一步全面分析胰腺癌微环境中的免疫细胞特点，或许就能找到制胜之机。近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院与德国海德堡大学“中德胰腺癌个体化治疗实验室”团队在《科学·转化医学》上发表的最新研究成果[2]，就通过对胰腺癌中T细胞受体（TCRs）的分析，找到了未来个体化免疫治疗的可能方向。

研究显示，有DNA损伤修复（DDR）基因突变、基因组相对不稳定的胰腺癌样本中，存在大量肿瘤反应性的TCR克隆型，解释了此类患者对免疫治疗较好的应答；而大多数基因组稳定的胰腺癌样本中，TCR克隆型主要是对抗肿瘤免疫“事不关己”的旁观T细胞（Bystander T Cells），但也存在肿瘤反应性TCR克隆型，相应T细胞亚群将是个体化免疫治疗的关键。

论文首页截图

在此前德国研究者们探索的基础上，中德两国学者借助单细胞测序技术，分析了9例经手术切除胰腺癌样本中的T细胞景观图谱，其中有3例肿瘤存在DDR基因突变（如BRCA1、PALB2），因此免疫原性相对较强，但剩余肿瘤就是典型的“冷肿瘤”了。

单细胞测序共区分了10个不同的T细胞亚群，扩增最明显的是CD8阳性亚群，但它们同时呈现明显的耗竭特征，这可能是由同时存在的多个CD4阳性T细胞亚群所介导的，也符合胰腺癌免疫微环境整体的强抑制性特点，但在1例T细胞浸润最多的肿瘤中，研究者们成功识别了7种可介导T细胞对胰腺癌免疫的TCRs。

按照相同的方法，研究者们进一步区分出22种可提示T细胞有“肿瘤反应性”的TCR克隆型，存在这些TCRs的T细胞则可根据基因表达特征，主要呈现耗竭（Tex）、耗竭前（Tpex）和增殖性（Tprolif）三种不同状态，但这只能说明能抗击肿瘤的T细胞大多状态并不好。

而与此同时，提示无肿瘤反应性的TCR克隆型，大多存在于效应（Teff）/记忆效应（TEM）/中央记忆性（TCM）T细胞中，意味着这些T细胞浸润到胰腺癌微环境后，就长期处于“袖手旁观”的状态，不怎么参与抗击胰腺癌的战斗。

识别肿瘤反应性/无反应性TCR克隆型的全过程

研究者们又按相同的方法分析了另外8例胰腺癌样本，识别了总计93种肿瘤反应性TCR克隆型和65种无肿瘤反应性TCR克隆型，并对相应的基因测序数据进行汇总，确认了82个与肿瘤反应性TCR有关、35个与无肿瘤反应性TCRs有关的基因，再结合外部数据库进一步筛选和验证，最终确认了可用于识别TCRs，且便于临床使用的基因特征（Gene Signatures）。

借助一项在尿路上皮癌中开展的临床II期免疫治疗研究（IMvigor210，使用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗）数据，研究者们对上述基因特征进行了验证，确认其可回顾性对患者进行分层，找到更有可能经免疫治疗实现完全缓解，总生存期（OS）较长的患者。

研究者们结合实验结果指出，用好上述基因特征的方法，可能是基于TCR特征设计过继性细胞疗法或基因疗法，并联合PD-1/L1抑制剂同步使用，充分激活原有的肿瘤反应性T细胞，希望这种策略能够有朝一日真正突破“癌中之王”的壁垒吧。

参考文献：

[1]Muller M, Haghnejad V, Schaefer M, et al. The immune landscape of human pancreatic ductal carcinoma: key players, clinical implications, and challenges[J]. Cancers, 2022, 14(4): 995.

[2]Meng Z, Rodriguez Ehrenfried A, Tan C L, et al. Transcriptome-based identification of tumor-reactive and bystander CD8+ T cell receptor clonotypes in human pancreatic cancer[J]. Science Translational Medicine, 15(722): eadh9562.