circMELK通过miR-593/EphB2轴促进多形性胶质母细胞瘤发生

大量研究表明，环状rna (circular RNAs, circRNAs)在调节多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)的生物学行为中发挥着至关重要的作用。在本研究中，作者研究了circMELK在GBM中的潜在机制。Real-time pcr检测circMELK在胶质瘤组织和正常脑组织中的表达。利用荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization, FISH)测定了circMELK在GBM细胞中的定位。采用Transwell迁移和三维侵袭法检测胶质瘤细胞在体外的迁移和侵袭。利用球形形成、克隆原性和细胞活力检测胶质瘤干细胞(GSCs)的干细胞性。在裸鼠异种移植模型中研究了circMELK的体内功能。

作者已经通过RNA免疫沉淀和circRNA沉淀实验证明circMELK作为肿瘤抑制microRNA-593 (miR-593)的海绵，它靶向致癌基因Eph受体B2 (EphB2)。采用Dualluciferase报告基因检测来评估miR-593与circMELK或EphB2之间的相互作用。作者证明circMELK在GBM中上调，作为致癌基因并通过miR-593的海绵作用调节GBM间充质转化和GSC维持。此外，作者发现EphB2参与circMELK/miR-593轴诱导的GBM肿瘤发生。这一功能为开发新的神经胶质瘤治疗靶点提供了机会。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.05.002.

多形性胶质母细胞瘤(GBM)，又称WHO IV级胶质瘤，是最普遍、最恶性的原发性固有脑肿瘤。尽管最近在综合治疗方面取得了进展，包括手术切除，替莫唑胺化疗和放疗，但目前诊断后的平均生存期略高于 1 年。胶质母细胞瘤手术切除后复发主要是由于少数细胞具有干细胞样性质，称为胶质瘤干细胞(GSCs)。大量研究发现，胶质瘤的迁移能力和侵袭能力的增强是由间质转变引起的。在恶性胶质瘤中，GSCs和间充质转化促进肿瘤进展。同时找出调节胶质瘤干性和间充质转变的共同因素可能有助于开发新的诊断、预后和治疗方法。

环状RNA (Circular RNAs, circRNAs)是一类新的非编码RNA (ncRNA)，缺乏50个帽和30个聚腺苷酸(poly[a])尾，呈闭合连续环状结构。据报道，环状rna通过多种方式发挥作用，包括作为microRNA (miRNA)海绵，rna结合蛋白(rbp)，或作为转录调节剂。最近，一系列研究表明，在乳腺癌、膀胱癌、肺癌和胶质瘤中，circrna通过海绵miRNA和抑制miRNA活性与许多癌症类型相关。

Eph受体B2 (EphB2)是Eph受体酪氨酸激酶跨膜糖蛋白家族的成员，在发育和细胞稳态中发挥重要作用，如迁移、细胞粘附和轴突引导。最近的研究也证实EphB2与胶质瘤细胞和GSCs的迁移有关。然而，EphB2是否使胶质瘤细胞具有强大的自我更新和侵袭性侵袭能力尚不清楚。

作者筛选了几种在胶质瘤组织和正常组织中上调的环状rna。考虑到所选环状rna的大小及在胶质瘤细胞系和正常人星形胶质细胞(NHAs)中的表达谱，作者选择了来自MELK基因的圆形母系胚胎亮氨酸拉链激酶(circMELK, cMELK)进行进一步研究。在这里，作者证明circMELK在胶质瘤组织和细胞系中上调。重要的是，作者还发现circMELK可以通过海绵吞噬miR-593来上调EphB2的表达，从而增强GBM细胞的增殖、迁移、侵袭和自我更新。了解circMELK/miR-593/EphB2轴在胶质瘤发展中的分子机制可能有助于找到一种独特的基于rna的GBM管理疗法。

cmelk介导的GBM细胞通路示意图

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.05.002

目前的数据表明，与正常脑组织相比，胶质瘤组织中的circRNA cMELK上调。在功能上，cMELK在体外促进胶质瘤细胞迁移、侵袭和GSC维持，在体内促进肿瘤生长。机制上，cMELK通过海绵miR-593增加EphB2的表达。总之，该研究阐明了cMELK/miR-593/EphB2轴在GBM发育中的关键作用。这一新的发现不仅提高了人们对胶质瘤发生的分子机制的认识，而且也指出了一个有希望的治疗胶质瘤的策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Fengqi Zhou et al. circMELK promotes glioblastoma multiforme cell tumorigenesis through the miR-593/EphB2 axis. Mol Ther Nucleic Acids 2021 May 8;25:25-36. doi: 10.1016/j.omtn.2021.05.002.