Nat Commun：常见药物可能会影响CRISPR治疗和癌症精准治疗结果

在一项新研究中，马克斯-普朗克进化人类学研究所的科学家们分析了2,000多种临床获批药物对DNA修复和CRISPR基因组编辑结果的影响。他们发现了可用于改善基因组编辑的化合物、能够选择性杀死培养的癌细胞的分子，并进一步鉴定出两种蛋白质在DNA修复中的新功能。

DNA修复如何影响基因组编辑

DNA双链断裂是基因组中的关键损伤，可以通过多种方式修复。一些修复过程迅速，但在损伤位点会引入额外的突变；而另一些过程耗时较长，但允许进行精确修正。在基因组编辑中，可以利用这些通路将突变引入人类细胞。这涉及使用可编程的CRISPR-Cas基因剪刀在基因组特定位置切割DNA。产生的断裂必须由细胞修复才能存活，研究人员可以提供携带所需突变的DNA模板。这种突变被整合的效率在很大程度上取决于修复通路的活性，因此需要工具来抑制竞争性通路，以提高实现预期结果的效率。

马克斯-普朗克进化人类学研究所的一个科学家团队研究了FDA批准的药物对DNA修复通路选择的影响。"随着这些疗法进入现实世界的临床使用，了解日常药物如何与基于CRISPR的治疗相互作用将变得越来越重要，"发表于《自然-通讯》的研究的共同第一作者Dominik Macak表示。

药物相互作用与新发现

随着首个CRISPR基因疗法于2023年底在美国、英国和欧盟获批，接受此类治疗的患者可能同时也在服用针对感染或慢性病的常见药物。其中一些常规药物会影响细胞过程，如DNA修复，这可能反过来影响疗法的效果或安全性。

科学家们创建了一个全面的图谱，展示了临床获批药物如何影响人类细胞修复断裂DNA的方式。他们测试了7,000多种药物条件，以确定每种化合物在靶向CRISPR切割后如何改变DNA修复的选择。"我们预计，这个目录将成为从事疾病建模、基因治疗和肿瘤学工作的临床医生和研究人员的宝贵资源，"共同第一作者Philipp Kanis补充道。

该团队发现了几种能够影响主要修复通路的药物。利用筛选数据，他们进一步探索了对修复结果影响最大、此前未被认识的药物靶点。值得注意的是，他们发现了两种此前与基因组编辑无关的蛋白质在DNA修复中的新作用。这两种蛋白质是雌激素受体2（ESR2） 和醛氧化酶1（AOX1） 。靶向抑制ESR2可以将精确编辑的效率提高高达四倍，而抑制AOX1的药物可用于杀死培养的癌细胞，这些癌细胞缺乏一种修复通路——这种情况适用于许多癌细胞。

"我们的研究确定了几种已获批准的药物，作为治疗DNA修复缺陷癌症的有前景的候选药物，提供了超越当前疗法的潜在选择，"该项目的高级研究员Stephan Riesenberg说。"然而，需要进一步的研究来验证我们从培养细胞实验中获得的发现是否真的能转化为现实世界的医疗应用。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Dominik Macak et al, Repurposing clinically safe drugs for DNA repair pathway choice in CRISPR genome editing and synthetic lethality, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-67243-0.