Clin Mol Hepatol：DNA甲基组分析揭示了晚期代谢功能障碍相关脂肪变性肝病补体基因的表观遗传改变

来源：生物谷原创 2024-08-31 12:48

本研究首次揭示了在代谢功能障碍相关脂肪性肝病进展过程中肝脏补体基因的表观遗传和转录变化，这些发现对于理解MASLD进展的核心机制和开发靶向治疗方法具有潜在的意义。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)，以前称为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，已经经历了重新定义，包括肝脏脂肪变性伴心脏代谢危险因素。这一系列的组织病理学发现包括代谢功能障碍相关的脂肪变性肝，以前称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

MASH代表MASLD的炎症亚型，具有进展为肝硬化和肝细胞癌(HCC)的显著风险，被诊断为MASH的个体面临较高的死亡风险。MASLD的患病率随着全球肥胖的流行而激增，目前，全球约有25-30%的成年人患有MASLD，预计到2040年，超过一半的成年人可能会受到影响。

MASLD的进展受到多种因素的影响，包括饮食、生活方式选择和肠道微生物组的组成，这些因素共同引发异常的表观遗传修饰，从而导致疾病进展。dna甲基化是调控基因表达模式的一种相对稳定的表观遗传机制。通常，DNA的高甲基化可以沉默基因表达，而低甲基化可以激活基因表达。

因此，研究DNA甲基组对于识别与疾病进展相关的生物标志物以及筛选潜在的治疗靶点至关重要。对人类肝脏标本进行的研究揭示了MASLD与DNA甲基化异常模式之间的关联。然而，MASLD的表观遗传机制尚不完全清楚。

补体系统是先天免疫的一个重要组成部分，在防御入侵病原体方面起着关键作用。补体由大约60种可溶性和膜结合蛋白组成，包括核心成分、受体和调节因子。最近对补体功能的综合评估揭示了它在典型免疫过程之外的多方面参与。

事实上，补体有助于基本的生理过程，然而，与年龄相关的过程和补体蛋白的缺陷以及遗传变异会扰乱补体功能，带来有害的后果。此外，新兴的研究表明补体系统在MASLD的进展中有重要的参与。尽管存在这种病理生理联系，但人们对补体和MASLD之间相互作用的理解仍然很初级。

对人类MASLD病例的分析很少，留下了关于健康和疾病中补体成分丰度以及它们在MASLD患者中被激活或抑制的程度的未解之谜。关于补体激活是否在MASLD中被增强或抑制以及补体成分的水平是否与MASLD的严重程度相关的争论仍然存在。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39048522/

近日，来自韩国生命科学技术研究院的研究者们在Clin Mol Hepatol杂志上发表了题为“DNA methylome analysis reveals epigenetic alteration of complement genes in advanced metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease”的文章，该研究证明补体基因的表观遗传改变与MASLD的严重程度相关，为推动MASLD进展的机制提供了有价值的见解，并表明抑制某些补体蛋白的功能可能是治疗MASLD的一种有希望的策略。

阻断补体系统是一种有前途的策略，以阻止代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病(MASLD)的进展。然而，补体与MASLD之间的相互作用仍有待阐明。这种综合方法旨在研究补体失调与MASLD的组织学严重程度之间的潜在关联。

研究者从106名韩国人的队列中获得肝活检标本，其中包括31名对照组，17名分离性脂肪变性患者，58名代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)患者。利用Infinium Methylation EPIC阵列，对61个补体基因的甲基化变化进行了深入的分析。采用定量RT-PCR和焦磷酸测序技术检测小鼠MASH模型中9个补体基因的表达和甲基化。

实验设计示意图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39048522/

肝脏活检的甲基组和转录组分析显示，C1R、C1S、C3、C6、C4BPA和SERPING1的高甲基化和下调(P <0.05)，以及C5AR1、C7和CD59的低甲基化(P <0.0005)和上调(P <0.05)与MASLD的组织学严重程度相关。此外，在MASH饮食小鼠模型中，DNA甲基化和9个补体基因的相对表达与人类数据一致。该研究证明补体基因的表观遗传改变与MASLD的严重程度相关，为推动MASLD进展的机制提供了有价值的见解，并表明抑制某些补体蛋白的功能可能是治疗MASLD的一种有希望的策略。