Cell：揭示X染色体失活新机制！100个Xist分子足以实现整条X染色体失活

2021年11月15日讯/生物谷BIOON/---在哺乳动物发育的一个奥秘中，早期雌性胚胎中的每个细胞都会关闭其两条X染色体中的一条，只留下一条功能性的X染色体。多年来，这种X染色体失活背后的机制一直很模糊，但是来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员如今在一项新的研究中在理解这一过程方面迈出了重要一步。相关研究结果于2021年11月4日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Xist nucleates local protein gradients to propagate silencing across the X chromosome”。

他们的发现基于对小鼠干细胞的研究，颠覆了之前关于X染色体失活如何在雌性胚胎中启动的假设，并可能导致治疗一些遗传性疾病的新方法，以及更好地了解其他染色体上的基因是如何沉默的。

论文共同通讯作者、加州大学洛杉矶分校生物化学教授Kathrin Plath说，“X染色体失活是发育过程中最基本的重要过程之一，我认为这项研究为最终理解这一过程打下了坚实的基础。”

雌性细胞有两条X染色体，而雄性细胞只有一条X染色体和一条Y染色体，这种失活过程使雌性无法获得双倍的X染色体相关蛋白。在一些雌性细胞中，从母本那里遗传的X染色体被沉默，而在其他的雌性细胞中，来自父本的X染色体被关闭---这似乎是随机发生的。

近三十年来，科学家们已经知道，在胚胎发育早期，X染色体失活需要一种称为Xist的RNA分子。他们还知道，有数百种其他蛋白与Xist相互作用。但在缺乏明确证据的情况下，该领域的大多数人错误地认为，许多Xist拷贝包裹着靶X染色体，或在X染色体上的不同位置不断移动，直接与该染色体上1000多个基因中的每一个相互作用，以诱导它们沉默。

在这项新的研究中，Plath和她的同事们用荧光标记蛋白分子，并使用超分辨率显微镜来观察它们在X染色体上的精确位置。然后，当X染色体在雌性小鼠的胚胎干细胞中发生失活时，该团队能够观察Xist和几十个相互作用的蛋白的运动。他们发现，成对的Xist仅位于X染色体上的50个点，总共有100个Xist分子。

论文共同通讯作者兼论文第一作者、加州大学洛杉矶分校的Yolanda Markaki说，“这让我们有点震惊，仅从50个点，Xist就能使一千个基因沉默下来。”

Markaki和Plath发现，这些成对的Xist不是直接与X染色体上的每个基因相互作用，而是充当枢纽，或者说蛋白磁铁（protein magnet），将成千上万个蛋白招募到它们在X染色体上的位置。然后，特定的蛋白将X染色体拉成一种紧密压缩的形状，以便让X染色体的每个部分都在这50个大型蛋白云的附近。从那里，这些复合物中的基因沉默蛋白与每个基因结合，并将其关闭。

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.10.022。

Plath说，“这项研究的关键见解是，Xist RNA并不直接作用于X染色体，而更像是一结构分子，使蛋白完成它们的工作。”

这些作者还确定了称为多梳家族蛋白（Polycomb group protein）的蛋白，它们负责将X染色体扭曲成这种必要的形状。他们发现，如果没有多梳家族蛋白，只有那些已经靠近50个Xist位点之一的X染色体部分会失活。

这些发现可能有助于解释与Xist类似的分子，即所谓的长非编码RNA（lncRNA），如何与X染色体上的其他基因相互作用。许多lncRNA在细胞中只以非常低的数量存在，这使得科学家们对它们的功能感到困惑。

Plath说，“如今我们知道，要使整条X染色体沉默，你只需要100个Xist分子，所以很容易看到一些分子就足以建立基因调控的小区室。”

她说，这些观察结果也可能指向治疗疾病的新方法。例如，重新激活沉默的X染色体可能成为治疗与雌性X染色体有关的疾病（比如雷特综合征）的策略。了解这种沉默是如何发生的，为了解如何在需要时在分化的细胞中逆转这一过程打开了大门。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yolanda Markaki et al. Xist nucleates local protein gradients to propagate silencing across the X chromosome. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.10.022.