Science子刊：新型CD229 CAR-T细胞疗法有望更安全地治疗多发性骨髓瘤

在一项新的研究中，来自美国马里兰大学医学院的研究人员设计出了一种新型 CAR-T 细胞疗法，在临床前研究中，这种细胞疗法能选择性地攻击癌细胞，同时保护健康细胞，从而降低了这种创新癌症疗法产生毒副作用的可能性。这些CAR-T 细胞专为攻击多发性骨髓瘤而设计，多发性骨髓瘤是一种存在于人体骨髓中的浆细胞癌症。相关研究结果发表在2023年7月19日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Systematic single amino acid affinity tuning of CD229 CAR T cells retains efficacy against multiple myeloma and eliminates on-target off-tumor toxicity”。

论文通讯作者、马里兰大学医学院微生物学与免疫学助理教授Tim Luetkens博士说，“我们在临床前研究中清楚地看到，这种新疗法能有效地消灭肿瘤细胞，而不会攻击健康细胞。我们非常看好它作为一种更安全的新型癌症疗法的潜力。”

根据美国国家癌症研究所的说法，每年约有3.5万美国人被诊断出患有多发性骨髓瘤，约40%的患者在五年内死亡。目前市场上有两种治疗多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法，平均可控制病情三年。这两种细胞疗法利用患者自身的免疫细胞在经过基因改造后特异性结合癌细胞表面上的特定靶蛋白。尽管目前CAR-T细胞疗法治疗多发性骨髓瘤的效果非常令人鼓舞，但仍有许多患者复发，这表明需要新的疗法。

在此前发表在Nature Communications期刊上的一项研究中，Luetkens 博士、马里兰大学医学院医学教授 Djordje Atanackovic 博士和威斯康星医学院助理教授 Sabarinath Radhakrishnan 博士开发了一种新的 CAR T 细胞疗法，它靶向攻击的蛋白与目前的 CAR-T 细胞疗法不同（Nature Communications, 2020, doi:10.1038/s41467-020-14619-z）。他们决定把重点放在一种名为 CD229 的蛋白上，这种蛋白在多发性骨髓瘤癌细胞中非常普遍，而在健康细胞中则不常见。然而，他们证实，CD229 CAR-T 细胞仍然会攻击一些健康的血细胞，这是一种潜在的严重毒副作用。

在这项新的研究中，Luetkens 博士和他的同事们旨在利用一种称为亲和力调整（affinity tuning）的复杂方法，设计出只攻击恶性肿瘤细胞而不攻击健康细胞的 CD229 CAR-T 细胞。他们交换了单个氨基酸，测试了305种不同的变体，煞费苦心地确定了最佳的CAR-T细胞序列，以达到最佳效果：容易识别癌细胞，同时忽略健康细胞。

最初，这些作者失望地发现，他们设计出的优化 CAR受体显然会导致 CAR-T 细胞生长得更慢。从理论上讲，这种缓慢的生长可能会导致这种细胞疗法对患者的疗效不佳。他们采用了斯坦福大学研究人员之前开发的一种新方法（Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1805-z），从而克服了这一障碍。

论文第一作者、Luetkens 博士实验室研究员Erica Vander Mause 博士说，“为我们的 CAR-T 细胞中天然存在的一种名为 c-Jun 的蛋白提供额外的拷贝，可以让它们正常生长，并长期攻击癌细胞。”

Luetkens博士和Atanackovic博士都是马里兰大学马琳与斯图尔特-格林鲍姆综合癌症中心（UMGCCC）免疫学和免疫疗法研究项目的成员，该中心在用CAR T细胞疗法治疗病人方面处于地区和全国领先地位。自2017年美国食品药品管理局（FDA）批准首个CAR-T细胞疗法以来，该中心已治疗了300多名血癌患者，如大B细胞淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。

CD229在CAR-T细胞中的表达。在CAR-T细胞生产第9天，通过流式细胞术检测CD229在CAR-T细胞产品表面上的表达，以及来自两名健康人类供体的未刺激T细胞的表达。图片来自Science Translational Medicine, 2023, doi:10.1126/scitranslmed.add7900。

Atanackovic博士说，“目前，UMGCCC和合作机构正在启动临床研究，第一步是研究靶向CD229的CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤以及其他可能的恶性肿瘤的安全性和有效性。”

UMGCCC 是马里兰州、弗吉尼亚州和华盛顿特区首家获得认证的癌症中心，可以为侵袭性淋巴瘤患者提供 CAR-T 细胞疗法。这些患者中很多都是复发性和难治性血癌，没有其他可行的治疗方案。半数以上接受过这种细胞疗法的患者都存活了下来，其中一些患者已经存活了五年，并得到了有效治愈。

马里兰大学巴尔的摩分校医疗事务副校长Mark T. Gladwin博士说，“在CAR-T细胞领域，最佳的CAR-T细胞结合强度仍然是一个悬而未决的问题，低亲和力的CAR-T细胞通常表现出更好的长期有效性和安全性。这项研究提供了一个灵活的平台，可以利用现有的 CAR并优化其结合强度，从而有可能使这类细胞疗法对不同类型的癌症更安全、更有效。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Erica R. Vander Mause et al. Systematic single amino acid affinity tuning of CD229 CAR T cells retains efficacy against multiple myeloma and eliminates on-target off-tumor toxicity. Science Translational Medicine, 2023, doi:10.1126/scitranslmed.add7900.

2. New Innovation in CAR T-Cells Paves Way for Less Toxic Therapy Against Multiple Myeloma
https://www.medschool.umaryland.edu/news/2023/New-Innovation-in-CAR-T-Cells-Paves-Way-for-Less-Toxic-Therapy-Against-Multiple-Myeloma.html