2021年8月27日Science期刊精华

2021年8月30日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2021年8月27日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

图片来自Science期刊。

1.Science：揭示肠道微生物组中的肠球菌增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤反应机制
doi:10.1126/science.abc9113; doi:10.1126/science.abl3656

在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学和斯克里普斯研究所等研究机构的研究人员发现在肠道微生物组中肠球菌属的成员能够改善小鼠肿瘤模型对免疫检查点抑制剂的反应。相关研究结果发表在2021年8月27日的Science期刊上，论文标题为“Enterococcus peptidoglycan remodeling promotes checkpoint inhibitor cancer immunotherapy”。

与疾病相关的肠道微生物群因年龄而异，图片来自eLife Science Digests。

这些作者发现活跃的肠球菌表达和分泌NlpC/p60肽聚糖水解酶SagA的同源物，该酶可以分解细菌细胞壁的成分。这一过程导致了胞壁肽（muramyl peptide）片段的释放，而这些片段又作为刺激性分子，促进先天免疫感应蛋白NOD2的信号传递，从而改善免疫治疗反应。SagA在非保护性粪肠球菌中的表达足以促进免疫治疗反应。值得注意的是，他们通过采用基因工程手段发现经过基因改造后表达SagA的益生菌也增强了抗PD-L1疗法的抗肿瘤疗效，此外体外合成的胞壁肽也实现同样的效果。

综上所述，这些数据表明，具有专门的肽聚糖重塑活性的肠道微生物物种和基于胞壁肽的治疗方法可以增强癌症免疫治疗，并可能作为下一代佐剂加以利用。

2.Science：产前母体感染可增强后代的组织特异性免疫力，但也会提高后代的粘膜炎症易感性
doi:10.1126/science.abf3002; doi:10.1126/science.abl3631

免疫系统的一个基本特性是它能够形成对以前遭遇的记忆，从而增强对后续挑战的反应能力。这种现象不仅存在于适应性免疫系统，还存在于先天性细胞和组织干细胞。感染引起的宿主印记导致对后续挑战的反应发生改变，这一概念在怀孕的背景下特别有意义，因为怀 孕是免疫系统的一个基本发育窗口（developmental window）。哺乳动物遇到的大多数感染，包括怀孕期间遇到的感染，都是温和和短暂的。这些感染如何在长期内塑造后代的组织免疫力和后代组织对炎症性疾病的易感性仍有待解决。

定时怀孕的母鼠（第10.5天）被食源性病原体假结核耶尔森菌（Yersinia pseudotuberculosis, yopM）的减弱菌株感染是短暂的，并局限于母体。以前被感染的母鼠的成年后代在小肠和大肠固有层中拥有更多的Th17细胞，但没有其他细胞亚群。在其他屏障组织没有观察 到变化。对一种共生菌抗原特异性的转基因T细胞进行转移显示，母体感染以一种增强TH17细胞对肠道微生物群反应的方式影响后代的肠道环境。

交叉培养实验表明，母体感染导致的TH17细胞的增加在子宫内有印记。在各种炎症介质中，白细胞介素-6（IL-6）在感染了yopM的母体血清中明显增加。单独给怀孕的母体注射IL-6，可明显增加子代肠道内的TH17细胞数量。相反，在受感染的母体中阻断IL-6，可以阻止 后代体内的这种增加。此外，向无菌妊娠母体注射IL-6，并在断奶后对其后代进行常规化处理，发现产前建立和产后维持IL-6介导的组织印记与母体肠道微生物群无关，但允许后代对产后微生物群暴露产生增强的TH17细胞反应。

IL6RA（IL-6的受体）在所有的胎儿肠道上皮细胞中都有表达，从上皮细胞中特异性地剔除IL6RA可以明显减少IL-6暴露的母体产下的后代肠道中的Th17反应。通过使用互补的方法，包括ATAC-seq（transposase-accessible chromatin with high-throughput sequencing, 通过高通量测序对转座酶可接近性染色质进行测定）和单细胞RNA测序，研究人员发现怀孕期间IL-6的增加对上皮干细胞的染色质可接近性和下游上皮细胞功能有即时影响（对胎儿细胞）和长期影响（在成年后代中），特别是增加编码抗原呈递复合物和抗菌肽的基因表达 。上皮细胞激活状态的改变表明，这种现象可能与增强的抗菌防御有关。为了解决这个问题，研究人员使用了一种急性的鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella Typhimurium）口腔感染模型。来自先前感染过yopM或在怀孕期间注射过IL-6的母体的后代对沙门氏菌口腔感染和传播 产生了增强的抵抗力。在控制白色念珠菌（Candida albicans）皮肤感染方面没有观察到差异，这进一步支持了后代的母体印记仅限于肠道部分的观点。然而，怀孕期间IL-6的暴露增强与初始T细胞（naïve T cell）转移和葡聚糖硫酸钠介导的结肠炎的肠道病理学增强有 关。

3.Science：皮肤电子设备出炉！开发出高导电的弹性纳米膜
doi:10.1126/science.abh4357

“皮肤电子设备（skin electronics）”是可以安装在皮肤上的薄而灵活的电子产品。虽然这听起来像是科幻小说中的东西，但预计不久之后，这类设备将在健康监测、健康诊断、虚拟现实和人机界面等广泛的应用中发挥作用。 构建这样的设备需要柔软和可拉伸的组件 ，以便与人类皮肤机械地兼容。皮肤电子设备的重要组成部分之一是内在的可拉伸导体，它在设备之间传输电信号。为了实现可靠的操作和高质量的性能，需要一种具有超薄厚度、类似金属的导电性、高拉伸性和易于图案化的可拉伸导体。尽管进行了广泛的研究，但迄 今为止还没有开发出一种同时拥有所有这些特性的材料，因为它们之间往往有取舍的关系。

在一项新的研究中，韩国基础科学研究院的Hyeon Taeghwan和Kim Dae-Hyeong教授及其研究团队公布了一种制造纳米膜形式的复合材料的新方法，该复合材料具有上述所有特性。这种新的复合材料由金属纳米线组成，这些金属纳米线在超薄橡胶膜内以单层形式紧密地排 列。相关研究结果发表在2021年8月27日的Science期刊上，论文标题为“Highly conductive and elastic nanomembrane for skin electronics”。

本研究的纳米膜制备过程，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abh4357。

这种新型复合材料是使用该研究团队开发的一种称为 “浮动装配法（float assembly method）”的工艺制成的。浮动装配法利用了马拉高尼效应（Marangoni effec），这种效应发生在具有不同表面张力的两个液相中。当表面张力存在梯度时，就会产生从表面张力低的 区域流向表面张力高的区域的马拉高尼流（Marangoni flow）。这意味着将表面张力较低的液体滴在水面上会降低局部的表面张力，由此产生的马拉高尼流使滴下的液体在水面上薄薄地扩散。

这种纳米膜是用浮动装配法制造的，它包括一个三步过程。第一步是将一种复合溶液---金属纳米线、溶解在甲苯中的橡胶和乙醇的混合物---滴在水面上。由于其疏水特性，甲苯-橡胶相保持在水面之上，而金属纳米线最终停留在水相和甲苯相的界面上。这种复合溶液中 的乙醇与水混合，降低了局部的表面张力，从而产生了向外传播的马拉高尼流，阻止了金属纳米线的聚集。这使这种纳米材料在水和非常薄的橡胶/溶剂膜之间的界面上聚集成单层。在第二步中，表面活性剂在滴入后产生第二波马拉高尼流，使金属纳米线紧紧地压实。最 后，在第三步中，甲苯被蒸发，得到一种具有独特结构的纳米膜：高度压实的单层金属纳米线部分嵌入超薄橡胶膜中。

4.Science：利用新型机器学习技术准确预测蛋白和RNA的三维结构
doi:10.1126/science.abe5650; doi:10.1126/science.abk1971

美国斯坦福大学博士生Stephan Eismann和Raphael Townshend在该大学计算机科学副教授Ron Dror的指导下，利用巧妙的新型机器学习技术，开发出一种通过计算预测准确结构来克服这一问题的人工智能算法。最值得注意的是，即使只从少数已知结构中学习，他们的方 法仍然成功，这使得它适用于那些结构最难通过实验确定的分子类型。这些作者设计的人工智能算法可以预测准确的分子结构，这样做可以让科学家们解释不同的分子是如何发挥作用的，其应用范围包括从基础生物研究到药物设计实践。

他们的研究成果分别发表在2021年8月27日的Science期刊和2020年12月的Proteins期刊上，详细介绍了他们的方法在RNA分子和多蛋白复合物上的应用。发表在Science期刊上的这篇标题为“Geometric Deep Learning of RNA Structure”的论文是与斯坦福大学生物化学 副教授Rhiju Das实验室合作完成的。这些作者没有详细说明是什么使结构预测更加准确，而是让算法自己发现这些分子特征。他们这样做是因为他们发现提供这种知识的传统技术会使算法偏向于某些特征，从而阻止它找到其他有信息的特征。Eismann说，“算法中这些 人为确定的特征的问题是，算法变得偏向于挑选这些特征的人认为重要的东西，而这可能会错过一些实际上表现得更好的信息。”

在显示出在蛋白中取得成功之后，这些作者接下来将他们的算法应用于另一类重要的生物分子：RNA。他们在一系列“RNA谜题（RNA Puzzles）”中测试了他们的算法，这些谜题来自于他们领域的一个长期竞赛，在每种谜题下，该工具都比其他所有谜题的参与者表现得更 好，而且是在没有专门为RNA结构设计的情况下做到的。

这些作者已经在蛋白质复合物和RNA分子上取得了成功，他们很高兴看到他们的方法还可以应用在其他领域。

5.Science：揭示控制出生前后小鼠小脑细胞类型发育的遗传程序
doi:10.1126/science.abg4696

长期以来，哺乳动物的小脑几乎只与运动控制有关，然而近期的研究已表明，它也有助于许多更高级的大脑功能。在一项新的研究中，德国海德堡大学分子生物学中心（ZMBH）的Henrik Kaessmann教授、海德堡霍普儿童癌症中心（KiTZ）的Stefan Pfister教授及其团队 如今破解了控制出生前后小脑细胞类型发育的遗传程序。他们将小鼠小脑的数据与负鼠的相应数据进行了比较，揭示了基本的基因调控网络，这些网络在1.6亿多年前的哺乳动物进化的早期阶段已经形成。相关研究结果于2021年7月29日在线发表在Science期刊上，论文标 题为“Developmental and evolutionary dynamics of cis-regulatory elements in mouse cerebellar cells”。

小脑遗传控制元件图谱:大多数控制元件单个细胞类型和发育阶段特异性的。图片来源来自Henrik Kaessmann教授研究团队。

哺乳动物器官的发育是由许多不同的基因--也称为基因表达网络--的微调激活和复杂互动控制的。论文共同第一作者、Kaessmann团队的博士后研究员Mari Sepp博士解释说，“尽管对小脑的发育基因表达已经有了比较好的研究，但其基因控制仍然不为人所知。”在这项 新的研究中，这些作者在细胞水平上绘制了小鼠小脑整个发育期的所有活性基因的控制元件。他们使用最先进的单细胞测序技术来完成这项任务。

在这些数据和生物信息学分析方法的基础上，这些作者随后能够解码控制所有细胞的基因表达网络因而控制小脑发育的调节程序。他们确定了20多万个控制元件，其中大部分对单个细胞类型和发育阶段具有高度的特异性。然而，其中的一些控制元件在多种细胞类型中被 激活，特别是在发育的早期阶段。

为了了解这些基因调控程序的进化，这些作者将小鼠的数据与负鼠的相应数据进行了比较，其中负鼠是一种有袋动物，与小鼠或人类等哺乳动物有着共同的进化祖先，可以追溯到近1.6亿年前。根据Kaessmann教授的说法，这种比较揭示了一种不同类型细胞之间共享的时 间模式。论文共同第一作者、Kaessmann团队博士研究员Ioannis Sarropoulos解释说，“随着发育的进行，每种细胞类型的基因调控程序在不同物种之间的偏差更大。”

6.Science：清华大学科学家揭示RNA编辑限制过度活跃的纤毛激酶
doi:10.1126/science.abd8971

纤毛激酶对纤毛的形成和功能至关重要，但它们的活动在体内是如何被调控的仍是未知数。来自中国清华大学的研究人员构建出携带过度活跃的纤毛激酶而破坏了纤毛的蛔虫动物模型。他们的遗传抑制筛选显示，一种催化腺苷→肌苷（A-to-I）RNA编辑的RNA腺苷脱氨酶的缺失可以挽救纤毛的异常情况。他们发现，纤毛激酶的过度激活导致这种RNA腺苷脱氨酶编辑纤毛激酶RNA并损害纤毛激酶RNA剪接和翻译，从而在细胞核中下调了纤毛激酶。这些结果表明，纤毛病（ciliopathy）可能通过靶向纤毛以外的途径进行治疗。

7.Science：嵌合刺突蛋白mRNA疫苗让小鼠免受一系列冠状病毒的攻击
doi:10.1126/science.abi4506

SARS-CoV-2是过去20年中作为严重人类病原体出现的第三种冠状病毒。需要广泛抵抗当前和未来的SARS样冠状病毒的治疗策略。Martinez等人通过开发基于病毒刺突蛋白嵌合体的疫苗来应对这一挑战。mRNA疫苗编码了由流行性和大流行性冠状病毒以及有可能跳跃到人类的蝙蝠冠状病毒的结构域模块组成的刺突蛋白。在易受感染的老年小鼠中，这种嵌合疫苗能保护它们免受SARS-CoV、SARS-CoV-2和经测试的相关变体以及具有大流行潜力的人畜共患冠状病毒的挑战。

8.Science：蛋白HERC1监控蛋白酶体装配过程中的错误
doi:10.1126/science.abc6500

细胞内多蛋白复合物的组装需要每个亚基以相对于其伙伴的确定水平产生。亚基合成的不平衡是不可避免的，这就需要消除未组装的中间物。Zavodszky等人发现，一种叫做HERC1的泛素连接酶负责标记蛋白酶体的某些组装中间物以便使之随后遭受降解。HERC1通过识别一种蛋白酶体组装因子找到这些中间物，该因子在蛋白酶体组装完成后通常会解离下来。HERC1的一个点突变损害了其识别蛋白酶体组装中间物的能力，导致小鼠的神经退行性，这突显了这个质量控制途径的重要性。

9.Science：新生代海洋生态系统功能冗余度与温度呈正相关关系
doi:10.1126/science.abf8732

过去的多样性模式可以作为理解当前人类引起的变化是如何影响生物多样性的基线。Womack等人研究了新西兰4000万年前的软体动物化石，以确定海洋温度如何影响物种丰富度和功能冗余度，功能冗余度可衡量有多少物种扮演类似的生态角色。丰富度和冗余度在水温较高的时期都会增加，这意味着有更多的物种，而且这些物种往往扮演类似的生态角色。这样的生态冗余度可以增加生态系统的复原力，了解它与温度的关系可以帮助我们确定人类活动在哪里推动变化。

10.Science：人群测序数据揭示了人类生殖系突变过程的概要
doi:10.1126/science.aba7408

越来越清楚的是，突变会影响整个人类的表型变异和疾病风险。然而，有许多不同类型的突变。Seplyarskiy等人将矩阵分解方法应用于大型人类基因组数据集，以无监督的方式识别生殖线突变过程。从这项调查中，他们确定了九个强有力的突变成分，并从与基因组特征的相关性中提出了产生其中七个过程的具体机制。这些结果证实并改进了我们对突变过程的理解，并揭示了人类基因组中突变的可能机制。

11.Science：间冰期结束时，日照导致大西洋环流突然减弱
doi:10.1126/science.abg1737

在过去80万年的每个间冰期结束时，都有大规模的、突然的冷却事件，这与正在发生的日照逐渐减少的情况不同。为什么会发生这些突然的冷却？Yin等人用一套气候模型表明，存在一个日照阈值，在这个阈值之下，来自太阳的能量缓慢减少，导致气候迅速冷却。这种影响是由于涉及北欧和拉布拉多海域海冰反馈的大西洋经向翻转环流减弱造成的。

12.Science：包括SARS-CoV-2在内的大多数呼吸道病毒通过气溶胶传播
doi:10.1126/science.abd9149

SARS-CoV-2是当今全球冠状病毒大流行背后的病毒，主要通过吸入携带病毒的气溶胶（aerosol）进行短距离和长距离传播。对呼吸道病毒的全面新评估发现，许多其他呼吸道病毒可能也是如此。一个跨学科的国际研究小组在2021年8月27日的Science期刊上发表的一篇标题为“Airborne transmission of respiratory viruses”的综述论文中指出，SARS-CoV、MERS-CoV、流感病毒、麻疹病毒和导致普通感冒的鼻病毒都可以通过在室内空气中积聚并持续数小时的气溶胶传播。

呼吸道病毒的空气传播，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abd9149。

在上个世纪和SARS-CoV-2大流行开始时，人们普遍认为包括SARS-CoV-2在内的呼吸道病毒主要通过感染者咳嗽和打喷嚏时产生的飞沫或通过接触被污染的表面进行传播。然而，SARS-CoV-2的飞沫传播（droplet transmission）和污染物传播（fomite transmission）无法解释在COVID-19大流行期间观察到的大量超级传播事件，也无法解释室内与室外相比发生的更多传播。出于了解导致COVID-19大流行的因素的愿望，在这篇综述论文中，来自中国台湾、美国和以色列的研究人员试图尽可能清楚地确定冠状病毒和其他呼吸道病毒的传播方式。例如，该研究小组回顾了在COVID-19大流行期间观察到的大量超级传播事件的研究，发现这些研究一致表明空气传播是最可能的传播途径，而不是表面接触或接触大飞沫。这些超级传播事件的一个共同因素是人们在同一个房间里共同吸入空气。许多超级传播事件与拥挤的地点、接触时间为一小时或更长时间、通风不良、交谈和没有正确佩戴口罩有关。他们还评估了从许多其他类型的研究---空气采样、基于聚合酶链式反应（PCR）和/或细胞培养的研究、流行病学分析、实验室研究和临床研究以及建模工作---中收集的证据并得出结论，空气传播是大多数呼吸道疾病的主要甚至是主导的传播途径，不仅仅是COVID-19。

COVID-19大流行生动地阐明了长期以来被低估的空气传播途径的重要性，以及维护人们呼吸清洁和无病原体空气权利的必要性。Wang 说，“我们从这次大流行中吸取的教训也为我们做出适当改变，进入后疫情时代指明了道路。”正如这篇综述文章的结尾所述，这些气溶胶预防措施不仅可以防止呼吸道疾病的空气传播，还可以改善室内空气质量，并带来远远超过COVID-19大流行的健康益处。（生物谷 Bioon.com）