科学家全新揭示含有三基序的蛋白质31(Trim31)是脂肪性肝炎发病过程中内源性抑制剂

最新的流行病学研究发现，肥胖及其代谢并发症已成为最严重的公共卫生危机之一。随着肥胖高危人群的增加，持续、长时间的高能量饮食增加了肥胖、高脂血症、严重心脑血管疾病等系统性代谢综合征的发病风险。

与肥胖相关的合并症如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的合并症也在增加，而NAFLD已经是最常见的慢性肝病。NAFLD的严重程度从简单的脂肪变性到肝细胞损伤伴恶性转化和坏死性炎症改变，以非酒精性脂肪性肝炎(NASH)为特征，使患者更容易发生肝纤维化和肝细胞癌。考虑到NAFLD和NASH的病理过程是一个与代谢综合征和全身炎症反应综合征(SIRS)相关的复杂进程，需要确定共同的靶点来操纵致病信号通路。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-022-28641-w

近日，重庆师范大学的研究者们在“Nature Communications”杂志上发表了题为“The E3 ubiquitin-protein ligase Trim31 alleviates non-alcoholic fatty liver disease by targeting Rhbdf2 in mouse hepatocytes”的研究型文章。目前的研究结果表明，含有三基序的蛋白质31(Trim31)是脂肪性肝炎发病过程中菱形5同系物2(Rhbdf2)和下游级联的内源性抑制剂，可能成为治疗NAFLD/NASH及相关代谢性疾病的一个可行靶点。

为了确定Trim31是否参与肝脏脂肪变性和代谢，研究者首先研究了从饮食和肥胖的脂肪性肝炎小鼠模型中分离的肝组织中Trim31的表达水平。研究者发现，与标准正常饮食(NCD)和瘦肉对照相比，高脂饮食(HFD)喂养16周和ob/ob喂养的小鼠肝脏样本中的Trim31蛋白表达显著降低，同时Rhbdf2表达水平升高。

研究者进一步发现含有三部基序的蛋白31 (Trim31)是rhomboid 5同源物2 (Rhbdf2)的内源性抑制剂，并进一步确定Trim31可以直接与Rhbdf2结合并促进其蛋白酶体降解。肝细胞特异性Trim31消融促进小鼠NAFLD相关表型。

相反，转基因或体外基因治疗介导的Trim31基因在具有NAFLD表型的小鼠中的获得功能实际上可以缓解脂肪性肝炎的严重恶化和进展。

Trim31对HFHF诱导的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的体内治疗作用

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-022-28641-w

总之，该研究确定肝脏Trim31的表达与NAFLD/NASH和代谢紊乱(胰岛素抵抗和糖代谢紊乱)有关，并与功能相关。此外，小鼠肝脏Trim31的表达对饮食干预有反应，通过机械调节Rhbdf2蛋白酶体降解，显著调节胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性和炎症表型。

然而，作为E3泛素连接酶的重要成员，Trim31在小鼠或人类患者肝脏中的活性也需要严格、仔细的监测、评估和控制其功能。最后，这些获得的发现鼓励Trim31作为NAFLD/NASH和相关代谢疾病的可行治疗靶点，可能有助于诊断和治疗方案。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Minxuan Xu et al. The E3 ubiquitin-protein ligase Trim31 alleviates non-alcoholic fatty liver disease by targeting Rhbdf2 in mouse hepatocytes. Nat Commun. 2022 Feb 25;13(1):1052. doi: 10.1038/s41467-022-28641-w.