Nature Immunology：研究揭示促进T细胞进入肿瘤新策略
来源：孙逸仙纪念医院 2021-07-13 20:40
肿瘤免疫治疗是目前发展最快的肿瘤治疗方法之一，但目前只有大约20-30%患者获益，大量研究报道实体肿瘤免疫抑制的重要原因是无或极少抗肿瘤T细胞浸润，而浸润的T细胞以促肿瘤的TH2或者Tregs为主。对于其潜在机制，既往研究主要认为幼稚T细胞更多地被诱导分化为免疫抑制的T细胞（Treg， TH2），CTL和TH1更易被诱导凋亡等。除此之外，是否还存在着其他调控
肿瘤免疫治疗是目前发展最快的肿瘤治疗方法之一，但目前只有大约20-30%患者获益，大量研究报道实体肿瘤免疫抑制的重要原因是无或极少抗肿瘤T细胞浸润，而浸润的T细胞以促肿瘤的TH2或者Tregs为主。对于其潜在机制，既往研究主要认为幼稚T细胞更多地被诱导分化为免疫抑制的T细胞（Treg， TH2），CTL和TH1更易被诱导凋亡等。除此之外，是否还存在着其他调控肿瘤T细胞亚群数量尚不清楚，特别是抗癌/促癌T细胞亚群迁移到肿瘤能力是否有差异目前缺乏报道。
孙逸仙纪念医院宋尔卫院士、苏士成教授团队在Nature Immunology杂志在线发表题为“Targeting regulator of G protein signaling 1 in tumor-specific T cells enhances their trafficking to breast cancer”的研究成果。该研究成果发现CTL和TH1细胞中IFN-STAT1通路转录上调了RGS1，RGS1抑制了CTL和TH1细胞迁移至肿瘤的能力。这一发现提示靶向RGS1可增加抗肿瘤T细胞的浸润，抑制肿瘤生长，并增强免疫治疗的效果。
孙逸仙纪念医院宋尔卫院士、苏士成教授是本论文的共同通讯作者，黄迪医师、陈雪曼博士后、曾欣博士是本文的共同第一作者。该研究获得国家重点研发项目、国家自然科学基金等项目的资助。研究人员发现肿瘤微环境中，抗肿瘤淋巴细胞（TH1和CTL）浸润少、免疫抑制型淋巴细胞（TH2）浸润多的患者预后明显较差，而造成这一现象的原因之一，是TH1和CTL迁移到肿瘤局部的能力明显弱于TH2细胞。进一步研究发现，这并不依赖于趋化因子及其受体的表达水平，而是因为CTL和Th1细胞中IFNγ-STAT1通路激活转录大量的RGS1（regulator of G-protein signaling 1），抑制了趋化因子受体的功能。RGS1作为GTP酶激活蛋白(GTPase accelerating proteins， GAP)，与TH1和CTL上多个G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor， GPCR）结合，加速Gα亚基上的GTP水解成为GDP，使下游通路进入失活状态，抑制了钙离子内流及ERK和AKT信号通路，使CTL和TH1的迁移及生存受损。而TH2细胞中，STAT1活性低，RGS1转录少，因此其迁移能力未受影响，此消彼长，是乳腺癌形成抗肿瘤T细胞浸润少、促肿瘤T细胞浸润多这一免疫“冷”表型的重要原因之一。
进一步，研究人员构建了乳腺癌、肺癌的自发成瘤及种植瘤小鼠模型，并进行过继性T细胞回输治疗，通过双光子活体成像发现回输沉默RGS1的肿瘤特异CTL可有效增加CTL迁移并浸润至肿瘤局部的能力，增强对肿瘤的杀伤，使肿瘤明显缩小。另一方面，为了最大程度的模拟病人的肿瘤微环境以及避免同种异体反应，该研究选用了人源肿瘤异种移植（Patient-derived xenograft， PDX）模型，单独或联合运用免疫检查点抑制剂PD-L1单抗及过继性T细胞治疗。发现回输沉默RGS1的肿瘤特异CTL可使肿瘤浸润的CTL细胞明显增多，使“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，并且，联合使用PD-L1抑制剂，治疗效果较单独使用PD-L1抑制剂更明显。
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