Cell：为“冷肿瘤”的免疫治疗提供新机制，陈旭峰/鲁峤等发现癌症免疫逃逸的膜相关MHC-I抑制轴

癌症免疫疗法的兴起深刻改变了癌症治疗的格局，其中免疫检查点阻断（ICB）疗法的进展更是重塑了肿瘤治疗的前景。以最为经典的抗PD-1/PD-L1治疗为例，该疗法通过靶向阻断肿瘤微环境（TME）中的免疫逃逸机制，有效地恢复肿瘤特异性T细胞免疫，在多种肿瘤类型中显示了持久的临床应答。

值得注意的是，在癌症免疫治疗中，肿瘤有“冷”和“热”之分，抗PD-1/PD-L1治疗通常只对具有大量肿瘤特异性CD8+T细胞反应的“热肿瘤”有效。令人遗憾的是，许多肿瘤在免疫上是“冷”的，如急性髓系白血病（AML），这些肿瘤缺乏明显的T细胞浸润，导致患者对治疗无反应或产生获得性耐药。

这一现象强调了迫切需要找到“冷肿瘤”实现免疫逃逸的耐药性机制，开发出对“冷肿瘤”有效的治疗策略，以提高癌症免疫治疗的效果。

2023年8月11日，纽约大学格罗斯曼医学院王俊教授、Iannis Aifantis 教授（陈旭峰博士、鲁峤博士为共同第一作者）在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：A membrane-associated MHC-I inhibitory axis for cancer immune evasion 的研究论文。

该研究在急性髓系白血病（AML）中使用特定的肽-MHC-I引导的CRISPR-Cas9全基因组筛选，确定了关键的MHC-I调节因子，其中排名最高的与癌症生存相关的负调控因子是SUSD6、TMEM127和WWP2，称为STW轴。

在机制上，SUSD6、TMEM127和MHC-I形成三元复合物，招募WWP2进行MHC-I泛素化和溶酶体降解。因此，当敲除SUSD6/TMEM127/WWP2时，增强了MHC-I抗原呈递（MHC-I AP），并以CD8+ T细胞依赖的方式抑制肿瘤生长。这些研究结果定义了一个膜相关的MHC-I抑制轴作为白血病和实体肿瘤等“冷肿瘤”的潜在治疗靶点。

主要组织相容性复合体I类（MHC-I）抗原呈递通路决定了CD8+ T细胞的特异性，并对它们的激活和增殖至关重要。抗原呈递细胞（APC）可以处理肿瘤抗原并将其呈递到细胞膜表面，形成肽-MHC-I复合物，抗原特异性T细胞受体（TCRs）识别之并触发CD8+ T细胞反应。

这一过程十分复杂，涉及大量细胞分子，因此许多基因突变或缺失都会阻断MHC-I抗原呈递，导致肿瘤进展以及抵抗免疫检查点阻断（ICB）疗法的发展。因此，如果能识别与MHC-I抗原呈递相关的癌症特异性通路，特别是那些直接与膜MHC-I相互作用的细胞因子，可以作为免疫治疗的潜在新靶点。

在这项最新研究中，为了系统地识别与癌症相关的MHC-I抑制因子，研究团队在人类和小鼠急性髓系白血病（AML）中进行了细胞表面肽-MHC-I引导的CRISPR-Cas9全基因组筛选。以AML作为筛选对象具有两项优点：1）其免疫原性差，突变负担低；2）它代表了髓系祖细胞的恶性对应物，可以分化为专业的抗原呈递细胞，其机制可能可以扩展到其他癌症类型。

肽-MHC-I引导的全基因组CRISPR筛选的流程图

通过CRISPR-Cas9敲除全基因组筛选，研究团队构建了MHC-I调节的正调控网络和负调控网络。与预期一致，由于MHC-I是一种膜定位复合物，因此筛选到的排名靠前的因子大多具有膜相关的定位，如内质网、高尔基体和核内体。

全基因组CRISPR筛选构建MHC-I调节的正调控网络和负调控网络

值得注意的是，在筛选到的负调控因子中，研究人员发现了一个膜相关MHC-I抑制轴，其中包括SUSHI结构域6（SUSD6）、跨膜蛋白127（TMEM127），它们共同招募E3泛素连接酶WWP2，形成SUSD6/TMEM127/WWP2轴（STW）。

TMEM127，是一种四次跨膜蛋白，与罕见的神经内分泌肿瘤易感相关，也被认为是一种Nedd4家族E3连接酶适配器，可以在沙门氏菌效应蛋白SteD存在下降解MHC II。而SUSD6，则是一种单通道跨膜蛋白，目前没有已知的免疫功能。

SUSD6/TMEM127/WWP2（STW）轴

研究团队探究了STW信号轴在急性髓系白血病（AML）和实体肿瘤中的抗肿瘤功效。在分子机制上，SUSD6与TMEM127形成复合物，通过相互作用招募E3泛素连接酶WWP2，靶向MHC-I并将其泛素化，从而通过溶酶体降解途径将其清除。因此，在AML和实体肿瘤中，SUSD6的敲除缺失可增强MHC-I的表达，并促进T细胞介导的免疫监测。

STW轴的作用原理图

实际上，STW信号轴在不同肿瘤类型中的高度相关表达。研究团队使用TCGA数据库探讨了STW轴的临床相关性，并发现STW轴在急性髓系白血病和胰腺癌中显著上调，并与患者的总生存期呈负相关。研究团队还通过体外和体内研究共同证实，靶向抑制STW轴可以恢复肿瘤MHC-I的表达，延缓肿瘤生长，延长荷瘤动物生存时间。

SUSD6抑制实体肿瘤模型中MHC-I的表达和T细胞逃逸

这些研究结果表明，STW轴是一种癌症相关的免疫逃避机制，同时也可能是一种“冷肿瘤”的潜在治疗靶点，从而为癌症免疫治疗开辟新的道路。