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西南医科大学团队揭示了抑制乳腺癌生长的关键信号轴

来源:生物谷原创 2023-03-08 17:57

自2020年以来,乳腺癌(BC)已成为世界上最常见的癌症。尽管随着癌症生物学、早期诊断和新疗法的进步。

自2020年以来,乳腺癌(BC)已成为世界上最常见的癌症。尽管随着癌症生物学、早期诊断和新疗法的进步,乳腺癌患者的生存率不断提高,但由于我们对乳腺癌生长的了解不足,以及控制异质性乳腺癌细胞生长的临床治疗方法不理想,仍有许多患者死于乳腺癌。

乳腺癌细胞的生长受到许多非调控信号通路的支持,包括生长因子及其受体酪氨酸激酶信号通路。成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)在18%的乳腺癌中被扩增、突变或重排。增强的FGFR1信号刺激细胞增殖,增加细胞的可塑性和侵袭性,并使癌细胞对化疗产生抗药性。

FGFR1是一种受体酪氨酸激酶,在某些乳腺癌(BCS)中被解除调控,预后不良。虽然FGFR1激活的磷酸化级联已被定位,但在BC中由FGFR1调控的关键基因很大程度上还不清楚。FOXQ1是一种癌基因转录因子。尽管本研究发现FGFR1的激活显著上调了FOXQ1的基因表达,但FGFR1如何调节FOXQ1基因的表达以及FOXQ1是否对FGFR1刺激的细胞增殖是必不可少的尚不清楚。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36778115/

近日,来自西南医科大学的研究者们在Int. J. Biol. Sci杂志上发表了题为“The FGFR1 Signaling Pathway Upregulates the Oncogenic Transcription Factor FOXQ1 to Promote Breast Cancer Cell Growth”的文章,该研究结果表明,FGFR1-ERK2-c-FOS-FOXQ1调节轴在FGFR1信号促进BC生长中起重要作用。靶向ERK2和FOXQ1应该可以阻止FGFR1信号失控导致的BC生长。

在本研究中,研究者证实了FGFR1的激活显著上调了BC细胞中FOXQ1的mRNA和蛋白表达。FOXQ1的敲除阻断了FGFR1信号刺激的BC细胞的增殖、克隆形成和异种移植瘤的生长。抑制MEK或ERK1/2活性,或敲除ERK2而不是ERK1,可抑制FGFR1信号促进的FOXQ1基因表达。

ERK1基因敲除细胞中ERK2的抑制作用被阻断,而FOXQ1在ERK2基因敲除细胞中的异位表达挽救了FGFR1信号促进的细胞生长。机制上,FGFR1-MEK-ERK2途径上调的早期反应转录因子c-fos与FOXQ1启动子结合,介导FGFR1信号促进的FOXQ1表达。

BFGF-FGFR1-ERK2-c-fos-FOXQ1基因调控轴示意图

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36778115/

综上所述,研究者通过激活FGFR1-MEK-ERK2上调c-fos和c-fos增强的FOXQ1基因启动子活性,有力地上调了FOXQ1的表达,FOXQ1在介导FGFR1信号促进乳腺癌细胞增殖、集落形成和肿瘤生长中起重要作用。因此,一旦乳腺癌细胞对FGFR1抑制剂产生耐药性,就可以通过靶向ERK2和FOXQ1来抑制由去调控的FGFR1信号驱动的乳腺癌细胞的生长。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Yan Lin et al. The FGFR1 Signaling Pathway Upregulates the Oncogenic Transcription Factor FOXQ1 to Promote Breast Cancer Cell Growth. Int J Biol Sci. 2023 Jan 1;19(3):744-759. doi: 10.7150/ijbs.74574. 

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