细胞外囊泡新突破！Nat Cell Biol：发现一新型细胞外囊泡——起泡小体，或成肿瘤免疫治疗新靶点

在我们身体的微观世界里，细胞无时无刻不在进行着复杂而有序的活动。细胞之间的通讯就像一场精确的信息传递交响乐，对维持生命活动的正常运转至关重要。而细胞外囊泡（EVs），作为细胞间通讯的重要信使，在众多生理和病理过程中都发挥着不可或缺的作用。它们参与了免疫调节、组织修复、肿瘤发展等诸多过程，与我们的健康息息相关。然而，目前我们对细胞外囊泡的认识还远远不够，这个微小的世界里仍隐藏着许多未知等待我们去探索。

近日，Nat Cell Biol上发表的一项研究Blebbisomes are large, organelle-rich extracellular vesicles with cell-like properties发现了一种全新的细胞外囊泡——blebbisomes（暂译为“起泡小体”），这一发现为细胞间通讯的研究开辟了全新的道路。

起泡小体的形态与结构

研究人员在深入探索细胞释放的囊泡和纳米颗粒时，发现了一群与众不同的大型细胞外囊泡，因其具有显著的膜泡状运动，故而命名为起泡小体。

起泡小体在细胞外囊泡家族中体型庞大，平均直径达10 μm，最大可至20 μm ，远超其他已知的细胞外囊泡。通过高分辨率显微镜观察发现，起泡小体具有特殊的膜结构，其表面呈现出动态的泡状起伏。内部结构更是复杂，包含线粒体、内质网、高尔基体、核糖体、溶酶体等多种细胞器。线粒体不仅数量丰富，而且通过特定的染色实验和功能检测证实其功能完备，能为起泡小体的各种活动提供充足能量，维持其活跃的生理状态。

图 1：起泡小体形成时含有功能正常的线粒体

图 2：起泡小体在蛋白质水平上与其他细胞外囊泡不同

双向运输功能

在功能方面，起泡小体展现出独特的双向运输能力。研究人员通过标记纯化的小型细胞外囊泡，然后与起泡小体共同孵育，利用先进的成像技术观察到，起泡小体能够摄取细胞外环境中的这些小型细胞外囊泡，实现物质的吸收和积累。与此同时，起泡小体内部含有多泡内体等结构，且具备分泌相关蛋白，这表明它还可以分泌外泌体和微泡。这些分泌的囊泡中包含多种生物活性分子，能够参与细胞间的物质交换和信息传递，在细胞外环境中发挥着关键作用。

图 3：起泡小体摄取细胞外囊泡

广泛的细胞来源

起泡小体的产生并非局限于特定的细胞类型。研究人员对多种细胞进行研究，发现无论是正常的人体细胞，如结肠成纤维细胞和心肌细胞，还是癌细胞，像乳腺癌细胞、结直肠癌细胞和黑色素瘤细胞，都具备释放起泡小体的能力。在体内实验中，将黑色素瘤细胞植入斑马鱼胚胎后，利用显微镜技术观察到这些细胞会释放起泡小体；对正常小鼠的骨髓进行提取和分析，也检测到了起泡小体的存在。这一系列实验充分表明，起泡小体的形成是一种普遍的细胞现象，在正常生理过程和疾病发生发展中都可能发挥作用。

与肿瘤免疫的关联

此外，研究还发现，癌症来源的起泡小体含有大量免疫逃逸和抑制性免疫检查点蛋白，包括PD-L1、PD-L2、B7-H3等。通过免疫印迹等实验技术，不仅确定了这些蛋白的存在，还对其含量进行了定量分析。结果显示，MDA-MB-231乳腺癌细胞来源的起泡小体中，PD-L2、VISTA和HLA-E等蛋白的含量显著高于相应的大、小细胞外囊泡。这些蛋白能够抑制免疫系统对肿瘤细胞的攻击，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。比如，肿瘤细胞来源的起泡小体携带的PD-L1蛋白，可以与T细胞表面的受体结合，抑制T细胞的活性，使肿瘤细胞得以逃避T细胞的识别和杀伤，这一发现为肿瘤免疫逃逸机制的研究提供了新的关键线索。

图 4：体内存在类似起泡小体的细胞外囊泡且其含有免疫检查点配体

这项关于起泡小体的研究极大地丰富了我们对细胞外囊泡家族的认识，为细胞间通讯的研究指明了新的方向，同时也为疾病的诊断和治疗提供了新的潜在靶点。随着对起泡小体研究的不断深入，我们有望更深入地了解其在生理和病理过程中的详细机制，这将为开发新型治疗方法奠定坚实的理论基础。例如，针对癌症来源的起泡小体中免疫检查点蛋白的研究，可能会为肿瘤免疫治疗带来全新的策略和突破。

当然，目前我们对起泡小体的认识还处于起步阶段，仍有许多未知等待我们去探索。起泡小体在不同疾病中的具体作用机制是什么？是否存在不同的亚型？如何实现对其功能的精准调控？这些问题都需要科研人员进一步深入研究。相信在科研人员的不懈努力下，我们对起泡小体的了解会越来越深入，未来有望将这些研究成果转化为实际的医疗手段，为人类健康带来更多的希望。让我们共同期待细胞外囊泡领域取得更多的突破，推动医学发展迈向新的高度，为生命健康保驾护航。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jeppesen DK, Sanchez ZC, Kelley NM, et al. Blebbisomes are large, organelle-rich extracellular vesicles with cell-like properties. Nat Cell Biol. Published online February 21, 2025. doi:10.1038/s41556-025-01621-0