《自然·免疫学》：反转了！迟洪波团队发现，CD8阳性T细胞或可限制阿尔茨海默病的进展

一篇发表在《自然·免疫》期刊上的文章提出，T细胞确实在AD病理中与小胶质细胞有密谋，但它们是我们的友军。

美国圣裘德儿童研究医院迟洪波团队发现，小胶质细胞通过CXCL16–CXCR6信号通路，招募一群具有免疫抑制性的CD8+T细胞并维持其存活。这些CD8+T细胞通过抑制小胶质细胞介导的炎症反应，缓解AD病理及症状。

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首先，迟洪波团队对小鼠大脑免疫细胞进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）。

分析结果显示，相比于野生型小鼠，AD小鼠模型（5xFAD）大脑浸润CD8+T细胞水平更高，CD4+T细胞、γδ T细胞等其它T细胞亚群的数量没有明显差异。AD小鼠大脑中的CD8+T细胞数量随年龄增长而积累，与β淀粉样蛋白斑块的形成同步。这些结果与之前在AD患者大脑样本中的发现一致。

借助遗传学手段使小鼠缺失不同T细胞亚群，他们发现，CD8+T细胞缺陷导致AD小鼠的β淀粉样蛋白斑块负荷增加，认知水平下降。换句话来说，CD8+T细胞能够帮助小鼠免受AD相关的病理影响。

小鼠实验证明T细胞大脑浸润与AD病理相关

于是，研究者们对CD8+T细胞的“保护者”身份展开调查。

AD小鼠实验结果显示，CD8+T细胞进入大脑后，通过CXCL16–CXCR6信号通路与小胶质细胞发生相互作用和通信。其中，疾病相关的小胶质细胞高表达趋化因子CXCL16，CD8+T细胞以组织特异性的方式高表达趋化因子受体CXCR6。

结合AD患者的大脑样本以及体外实验，研究者们发现，CXCL16–CXCR6信号通路是小胶质细胞向T细胞打出的救援电话。

具体来看，在AD病理条件下，疾病相关的小胶质细胞聚集在β淀粉样蛋白斑块附近，并通过表达CXCL16将表达CXCR6的CD8+T细胞招募过来。

这些CD8+T细胞上的CD73、LAG3、CD39、TIGIT等免疫抑制标志物表达增加，在β淀粉样蛋白斑块附近落位后，抑制小胶质细胞产生促炎因子，从而限制AD病理中由小胶质细胞介导的炎症反应。

AD患者大脑样本中，T细胞与小胶质细胞共定位

不仅如此， CXCL16–CXCR6信号通路还是给CD8+T细胞发的一张大脑 “绿卡”，对于CD8+T细胞在大脑中的稳定存活和积累至关重要。CXCL16–CXCR6信号通路能够诱导进入大脑的CD8+T细胞重编程为组织驻留记忆T细胞，以高表达PD-1为特征。

当AD小鼠表达缺失CXCR6时，大脑浸润T细胞的增殖状态并无异常，但死亡数量大大增加，总体表现为水平下降；肺部、肝脏、脾脏中的T细胞水平基本没有影响。

从AD病理和症状来看，CXCR6表达缺失时，AD小鼠的β淀粉样蛋白斑块数量增加、小胶质细胞介导的炎症状态加剧，认知、记忆功能受损情况加重。

 CXCR6表达缺失时的AD病理和症状受影响

总之，T细胞在神经系统疾病中的作用日益受到人们关注，但目前许多研究成果都是相互矛盾的。因此，还是期盼科学家们未来能够描绘出，不同免疫细胞类型及其亚型在AD发生和进展过程中的作用，为AD等神经系统疾病提供新的治疗方向。