Nature：揭示组织驻留记忆 T 细胞对抗感染和肿瘤的秘密

人类的免疫系统自有妙计。它记住过去的敌人，通过一种称为免疫记忆（immunological memory）的现象阻止潜在的疾病。这要归功于一类称为组织驻留记忆CD8+T 细胞（tissue-resident memory CD8+ T cell, TRM细胞）的特化细胞，它们驻留在小肠、肺部等重要器官中。它们被视为前线卫士，驻扎在可能出现问题的地方。这些细胞的持久性（endurance）非同一般，能保护人们免受几十年前的感染。

在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员针对组织驻留记忆 T 细胞（TRM）的代谢以及如何增强它们作为免疫防御武器对抗感染和肿瘤的能力提出了新见解。相关研究结果于2023年8月30日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Metabolic programs of T cell tissue residency empower tumour immunity”。论文通讯作者为加州大学圣地亚哥分校生物科学院分子生物学系教授Ananda Goldrath博士。论文第一作者为加州大学圣地亚哥分校Goldrath实验室博士后Miguel Reina-Campos。

Goldrath说，“注定要终身部署在屏障组织部位的 T 细胞是专业的活命主义者。这些细胞非常善于保护全身的组织，了解它们独特的适应策略可以教会我们如何设计更好的免疫疗法。”

这些作者着手确定是否可以利用这些强大的T细胞来进行免疫系统防御，并进一步了解这些过程是如何展开的。Reina-Campos说，“免疫系统擅长应对病原体和感染，但却难以对付肿瘤。”他们想知道，这些非凡的T细胞是否是开启免疫系统创新新时代的钥匙。这在与顽固肿瘤的斗争中尤为重要。想象一下人们的免疫细胞在它们的器官据点内适应、茁壮生长和进化的情景。

这些作者深入研究了促进这些细胞生存的数千个基因的功能。他们最终发现，组织中的TRM细胞在制造胆固醇分子的复杂产生机制中出现了大幅增长。然而，一个令人惊讶的谜团出现了，因为这些细胞似乎已做好了制造胆固醇的准备，但富含胆固醇的饮食却削弱了它们的功效。他们最终发现这些聪明的T细胞在制造胆固醇的复杂过程中，也会产生一种能量促进分子---辅酶Q，这种辅酶Q是让细胞中的线粒体正常工作所必需的。Reina-Campos说，“最让我惊讶的是，这些细胞对饮食的敏感度和反应速度。大自然喜欢成本效益高的解决方案。如果T细胞感知到胆固醇过量，它就会关闭制造胆固醇的整个内部生产线，就像如果有人每天提供免费的熟食，你可能会停止买菜做饭一样。”他说，这些细胞足智多谋，它们会利用现有的一切，但这并不总是符合它们的最大利益。

有了这些新知识，这些作者设计了一种巧妙的方法，将T细胞制造胆固醇的能力转向制造更多的辅酶Q。可以把这想象成一条河流的改道，以滋养不同的景观。

使这项研究受益的是存在可用于协调这种变革性的重新定向而让T细胞强化从而使得它们在组织中更成功地生存下来的药物。

Reina-Campos说，“我们非常兴奋，因为我们找到了一种现有的药物，可以在我们需要的地方实施这种重新定向。当我们把这种干扰技术应用到肿瘤中时，我们就能帮助T细胞保持充足的电量，这样它们就能更好地抵御小鼠体内的肿瘤。”

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06483-w。

调节这一通路的另一种有效方法包括他汀类药物，数百万人使用他汀类药物抑制胆固醇的形成并治疗心血管疾病。这些作者发现，他汀类药物阻止了为T细胞线粒体提供燃料；因此，在组织中发现的TRM细胞减少了。这是因为他汀类药物在上游阻断了这种通路，阻止了线粒体关键分子的产生。

虽然他汀类药物对心血管的有益作用毋庸置疑，但这些结果促使人们进一步研究，以了解这些免疫调节作用。从另一方面来说，他汀类药物可以为抑制组织中不必要的 T 细胞活化提供新的见解和工具。
（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Miguel Reina-Campos et al. Metabolic programs of T cell tissue residency empower tumour immunity. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06483-w.

2. Enhancing Immune Defenses: Researchers Unveil the Secrets of Specialized T Cells to Conquer Tumors
https://today.ucsd.edu/story/enhancing-immune-defenses-researchers-unveil-the-secrets-of-specialized-t-cells-to-conquer-tumors