Nat Communi：复旦大学丁晶/邵志成/汪昕通过类器官揭示局灶性癫痫新机制，不是mTOR，是MAFB不足

局灶性癫痫占所有癫痫病例的60%–70%，常由获得性病因引发。不过，遗传因素的关键致病作用正得到越来越多的认可。在这一遗传背景中，体细胞镶嵌突变——尤其是可在广泛的PI3K/Akt/mTOR信号级联反应中驱动mTOR过度激活、诱发局灶性皮质发育不良（FCD）的突变——已得到大量研究。与此同时，近期研究表明生殖系突变同样是局灶性致痫发生的重要驱动因素。

具体而言，GATOR1复合物（由DEPDC5、NPRL2和NPRL3组成）内的生殖系变异已被证实是遗传性局灶性癫痫的主要病因，并由此提出了“GATOR病”这一概念。这类疾病包含多种综合征，部分患者还存在局灶性皮质畸形。尽管约60%的普通局灶性癫痫患者对初始药物治疗有效，但携带GATOR1相关局灶性癫痫的患者中，超过50%会发展为药物难治性癫痫。

GATOR1复合物对mTORC1通路发挥负调控作用。功能缺失（LoF）突变通常会诱发mTOR依赖的神经元高兴奋性以及形态异常。然而，现有生殖系杂合敲除动物模型并未表现出神经发育异常和自发性癫痫发作，提示动物体内GATOR1基因单拷贝缺失不足以重现人类的临床表型。

为解释该现象、阐明生殖系突变如何造成局灶性病灶，学界提出了二次打击假说。但二次打击模型尚不能完整解释GATOR病的全部表型谱，现有动物研究大多依赖条件性纯合缺失或诱导体细胞二次打击突变的策略。尽管这类研究为理解mTOR相关机制提供了重要依据，但可能无法充分反映人脑对GATOR1生殖系单倍剂量不足所特有的神经发育易感性。

过表达 MAFB 可部分挽救患者 VGO 的缺陷（摘自Nature Communications）

人脑类器官是研究这类人类特有神经发育缺陷的理想模型，可用于探究难以在动物模型中复现的独有特征。因此，利用人源类器官模型解析GATOR病的致病机制，有望为该病的临床管理提供新思路。

近期一项利用皮质脑类器官的研究显示，DEPDC5镶嵌型双等位基因失活是产生FCD样病理改变的必要条件；但不依赖二次打击的前提下，GATOR1生殖系突变对更广泛神经元发育的影响仍有待深入阐明。本研究利用携带GATOR1突变的患者诱导多能干细胞（iPSCs）构建神经元亚型特异性脑类器官模型，证实GATOR1功能缺失（LoF）会损害GABA能中间神经元的分化、迁移与功能。

患者类器官的转录组分析显示，其基因表达特征显著富集于癫痫相关通路。最重要的是，研究发现内侧神经节隆起（MGE）型中间神经元数量减少及相关发育缺陷，由不同于经典mTOR过度激活的机制驱动。

本研究鉴定出转录因子MAFB表达下调是介导该病理改变的潜在关键分子，并证实过表达MAFB可部分挽救中间神经元的缺陷。综上，本研究发现了一条非经典分子轴，将中间神经元功能异常与GATOR1相关局灶性癫痫相关联。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-78547-0