PNAS：告别泛羟化酶抑制剂，南京大学刘喜娟等团队精准锁住EGLN2这一乳腺癌靶点
来源：iNature 2026-10-10 14:09
该发现将A10P3C鉴定为EGLN2生物学的选择性化学探针和精准治疗EGLN2驱动乳腺癌的有前景治疗先导化合物。
氧感应信号主要由EGLN脯氨酰羟化酶介导，其在生理学和疾病中发挥重要作用。其中，EGLN2在乳腺癌中发挥致癌作用。然而，异构体选择性EGLN2抑制剂的开发仍然是一个重大挑战。
2026年10月1日，南京大学刘喜娟，国立清华大学杨立威和德克萨斯大学Qing Zhang共同通讯在PNAS在线发表题为Development of A10P3C, an isoform-selective inhibitor of EGLN2, for targeting breast cancer的研究论文。
该研究报道A10P3C的鉴定——一种对EGLN2表现出高效力和卓越选择性的小分子抑制剂。在构象采样、基于集合对接的功能基团-残基接触分析和基于模拟的结合选择性设计的指导下，A10P3C从最初筛选的先导化合物被设计并策略性优化以选择性抑制EGLN2。
与先前报道的泛羟化酶抑制剂不同，A10P3C实现了强效的异构体选择性。在功能上，A10P3C有效抑制乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭，同时通过靶向EGLN2抑制诱导G1细胞周期停滞和细胞衰老。这些靶向效应通过转录组谱分析得到证实，显示细胞周期和衰老通路受到显著调节。值得注意的是，A10P3C在患者来源类器官和异种移植模型中表现出强效抗肿瘤疗效，伴随良好的代谢稳定性和最小的全身毒性。
总之，这些发现将A10P3C鉴定为EGLN2生物学的选择性化学探针和精准治疗EGLN2驱动乳腺癌的有前景治疗先导化合物。
乳腺癌仍然是全球女性中最常见和最致命的恶性肿瘤之一，三阴性乳腺癌（TNBC）和晚期疾病的有效治疗选择有限。肿瘤微环境，特别是细胞对缺氧的反应，在乳腺癌进展、治疗抵抗和转移中起着关键作用。脯氨酰羟化酶结构域（PHD）家族酶，也称为EGLNs（Egl-9家族缺氧诱导因子），包括EGLN1/2/3。
通过对HIF-α进行羟化，EGLNs使其能够被von Hippel–Lindau（VHL）E3泛素连接酶识别，从而将其靶向蛋白酶体降解。因此，EGLNs作为HIF通路的关键调节因子，协调细胞对氧剥夺的适应。
EGLN脯氨酰羟化酶家族在肿瘤发生中表现出复杂的、背景依赖性的作用，依赖于或不依赖于HIF。每种同工型（EGLN1/2/3）的功能贡献由亚细胞区室化、组织特异性表达模式和动态蛋白质–蛋白质相互作用网络决定，从而导致同工型分歧的致癌或肿瘤抑制效应。值得注意的是，尽管所有EGLN蛋白在体内都能够羟化HIF-1α，但在生理条件下，EGLN1而非EGLN2或EGLN3作为主要的HIF羟化酶。临床观察表明，EGLN1和EGLN3表达与良好预后相关。
在机制上，EGLN1通过HIF和非HIF机制发挥其肿瘤抑制功能。相反，EGLN2表现出其表达升高与乳腺肿瘤中增殖增强之间的强相关性。大量证据表明，EGLN2在乳腺癌中作为关键致癌驱动因子，主要通过其酶活性经由多种非HIF依赖机制，具体为：1）EGLN2介导组蛋白H3在脯氨酸16位点的羟化（H3P16oh），随后降低H3K4me3水平以激活WNT信号并促进细胞周期进展；2）通过对FOXO3a的脯氨酰羟化，EGLN2促进其蛋白酶体依赖性降解，从而增加Cyclin D1表达；3）腺苷酸琥珀酸裂解酶（ADSL）的EGLN2依赖性羟化在机制上与增强的乳腺癌细胞增殖和侵袭性相关。
这些发现表明，与EGLN1和EGLN3相比，EGLN2羟化酶活性作为乳腺癌燃料，这强调了开发选择性EGLN2抑制剂作为EGLN2高表达乳腺癌精准医学方法的迫切需求。
图1.A10作为EGLN2抑制靶点的鉴定（摘自PNAS ）
尽管已经开发了几种靶向脯氨酰羟化酶家族的抑制剂，但目前没有公开报道或临床使用的特异性靶向EGLN2的抑制剂。大多数现有化合物是泛EGLN抑制剂，这可能导致脱靶效应并限制其治疗适用性。因此，开发EGLN2特异性抑制剂仍然是一个很大程度上未探索的研究领域，具有重要的科学意义和临床潜力。
在本研究中，作者报告了一种选择性靶向EGLN2的小分子抑制剂的观察和表征。通过AtomNet引导的化合物筛选、模拟辅助的集成采样和对接、功能团–残基接触分析、A10衍生物的合理生成以及模拟预测的EGLN2相对EGLN1亲和力，作者能够确定磷酸基团作为改善A10与EGLN2结合的候选修饰。
然后，作者生成了在替代缀合位置带有磷酸基团的A10衍生物，并使用比较分子动力学（MD）模拟和MM/PBSA结合能计算，确定A10P3C为预测EGLN2相对EGLN1选择性最有利的衍生物。随后的实验验证确立了A10P3C作为EGLN2脯氨酰羟化酶活性的强效且高度选择性抑制剂。
在表型上，A10P3C显著抑制乳腺癌肿瘤发生。在机制上，RNA-seq进一步揭示A10P3C诱导G1期细胞周期停滞并促进细胞衰老。总之，这些发现表明，用A10P3C抑制EGLN2可损害乳腺癌进展，突出其作为有前景的治疗策略的潜力。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2613915123
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