Nature：能阻断不必要细胞死亡的特殊化合物或能保护机体抵御严重流感病毒感染所致的损伤

当肺部细胞被流感病毒杀灭时，其就会破裂并释放出特殊的分子信号来诱发对抗感染的免疫细胞，这一机制无疑是揭示机体内部危机的重要信号。然而，如果一种被称为坏死性凋亡（necroptosis）的细胞死亡反应失去控制的话，就将会对肺部组织造成危及生命的损伤。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Necroptosis blockade prevents lung injury in severe influenza”的研究报告中，来自美国福克斯蔡斯癌症中心等机构的科学家们揭示了一项重要进展：他们成功研发出一种新型化合物，可通过抑制坏死性凋亡来逆转小鼠体内的流感病毒感染进程。

目前，面对严重的流感病毒感染，除了采取措施缓解病症直至机体自身免疫系统得以抵御病毒之外，几乎没有其他有效方法能真正扭转病情恶化。此前有证据表明，肺部损伤是由流感病毒诱导的坏死性凋亡所引起，而研究人员发现，名为UH15-38的化合物能安全且高效地阻止肺部细胞中经历坏死性凋亡的关键受体——受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3，receptor interacting protein kinase 3）的功能，且不会产生无法忍受的副作用。

研究者Alexei Degterev说道，“若能中止坏死性凋亡过程，我们既能限制病毒的复制，又无需承受对肺部造成的重大损害。”

能阻断不必要细胞死亡的特殊化合物或能保护机体抵御严重流感病毒感染所致的损伤

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07265-8

研究者表示，坏死性凋亡似乎并不是限制病毒活性的必要条件，因此如果能阻断这一过程的话，就能通过减少肺部中的炎症来保护宿主。当受到威胁的细胞激活其RIPK3信号通路，吸引免疫细胞聚集至感染部位时，便会导致坏死性凋亡的发生。而UH15-38正是通过抑制RIPK3通路的激活，从而减少了机体过度的炎症反应。

实际上，UH15-38不仅在小鼠机体中展现出具有良好的耐受性，而且能有效地预防所有由流感引起的死亡，即使在感染后的五天内给予治疗依然奏效。研究者指出，如果来自小鼠研究的结果能进一步扩展到临床前和人类临床试验中，那么像UH15-38这样的化合物将有望对抗最严重的流感感染以及其他引发严重呼吸道疾病的病毒感染。

这种方法的价值在于其是如何解决炎症的，尽管炎症在一定程度上具有保护作用，但在某些情况下，其带来的负面影响超过了益处。COVID-19最糟糕的时期已经过去了，但研究人员预期未来仍有可能会发生另一场大流行，因此，寻找一种不受具体感染机制影响，又能保护宿主的治疗方法显得尤为重要。本研究有力地展示了这一目标的可行性，并重新激发了研究人员分析细胞死亡塑造感染方式的兴趣。

此外，文中还提供了关于UH15-38抑制剂的崭新见解，这些成果得益于多个研究机构的紧密协作。目前，研究团队正致力于开发新一代抑制剂，并继续检验UH15-38及其相关化合物如何在保护机体对抗其他呼吸道疾病中发挥作用。

综上，本文研究结果表明，即使是在感染后期阶段施用，UH15-38也能表现出强大的治疗效果，这就提示，RIPK3的阻滞或许能为IAV（严重的甲型流感病毒感染）驱动的ARDS（急性呼吸窘迫综合征）和其它高炎性病理性表现患者带来一定的临床治疗效益。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Gautam, A., Boyd, D.F., Nikhar, S. et al. Necroptosis blockade prevents lung injury in severe influenza. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07265-8