Nat Cancer：科学家有望利用工程化改造的树突状细胞来治疗人类癌症

树突状细胞（DCs，Dendritic cells）是一种抗原呈递髓细胞，其能调节T细胞的激活、运输和功能发挥，充满肿瘤抗原的单核细胞衍生的树突状细胞目前已经被广泛用于癌症治疗性疫苗的接种试验，但临床结果好坏参半。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“Cytokine-armed dendritic cell progenitors for antigen-agnostic cancer immunotherapy”的研究报告中，来自苏黎世联邦理工学院等机构的科学家们通过研究开发出了一种新型免疫疗法，其并不需要了解肿瘤抗原的组成，这一结果或有望为其首次临床应用铺平道路。

树突状细胞能在免疫系统前沿发挥作用，其能主动捕获抗原，比如病毒、细菌和突变癌细胞的片段，并指导其它免疫细胞直接对抗入侵的病原体，这一过程被称之为抗原呈递，其会导致名为CD8+ T细胞的第二类免疫细胞的激活，从而就能消除受感染或异常的突变细胞，因此，树突状细胞在协调机体抵御病原体和癌细胞的免疫力上扮演着重要的角色。然而不幸的是，肿瘤通常会对机体的免疫系统竖起屏障，从而促使其失控生长，这种免疫抑制可能涉及对树突状细胞的抑制以及将肿瘤抗原呈递给CD8+ T细胞。

在过去几十年里，研究人员一直致力于通过多种策略来克服肿瘤所诱导的免疫抑制作用，这些策略统称为免疫疗法，一些免疫疗法已经被批准用于治疗特定类型的癌症患者，且疗效较好。其中一种方法就是从癌症患者机体中通过血液单细胞（一类免疫白细胞）产生树突状细胞，并将其在实验室环境下暴露于在肿瘤活检（抗原装载步骤）中确定的肿瘤衍生物质中，随后再将其引入到患者机体中，这一过程通常能作为树突状细胞疫苗，有望显著增强肿瘤抗原向CD8+ T细胞的呈递效率。

科学家有望利用工程化改造的树突状细胞来治疗人类癌症。

图片来源：Nature Cancer (2023). DOI:10.1038/s43018-023-00668-y

然而，树突状细胞疫苗在临床试验中产生了不同的结果，其中一种潜在的限制就是利用单核细胞所衍生的树突状细胞，这些细胞缺乏自然产生的树突状细胞的某些基本属性，比如I型树突状细胞（cDC1），其在激活CD8+ T细胞中扮演着至关重要的角色。另外一个潜在的缺点就是其依赖于抗原装载步骤，该步骤能利用预定的抗原，其或许不能代表细胞中存在的全部相关抗原谱，而解决传统树突状细胞疫苗的局限性或许就能提高其治疗效率。

如今，研究人员已经开发出了一种新型工程化的树突状细胞，其能分化为cDC1，并能在转移到携带肿瘤的小鼠体内后刺激其机体出现抗肿瘤免疫力，且并不需要抗原加载步骤。研究者De Palma解释道，我们的策略并不使用此前研究中所采用的单核细胞衍生的树突状细胞，但却依赖于一种称之为DCPs的树突状细胞祖细胞群，如今我们就能在实验室中从现有的来源来进行DCPs的体外生产，比如血液和骨髓等。当工程化改造表达两种免疫刺激分子（IL-12和FLT3L）时，DCP就能在多种癌症模型中开启有效的抗肿瘤免疫反应，这就会超过其它传统树突状细胞制剂的治疗效果，而值得注意的是，工程化改造的DCPs在没有抗原装载的情况下也能发挥作用，这意味着其或许能潜在治疗一系列人类癌症，而无论其所表达的抗原是什么。

工程化的DCPs拥有能广泛参与免疫系统多种组分的能力，其并不局限于CD8+ T细胞，这或许就能解释其有效性；研究者表示，一种非常有希望的结果就是，DCP能释放CAR-T细胞清除小鼠机体大脑肿瘤的功效。CAR-T细胞是目前获批用于治疗某些癌症的一类工程化免疫细胞，但迄今为止其在治疗人类脑癌上效果非常有限，而研究人员未来将致力于将DCPs与CAR-T细胞结合来用于治疗无法治愈的脑癌患者。在临床使用之前，相关临床前研究结果还需要进一步的研究和测试，DCP很容易从人类血液中获得，这或许能促进临床研究结果转化为潜在的革命性癌症免疫疗法。

综上，本文研究结果表明，利用细胞因子武装的DCPs或能与抗GD2的嵌合抗原受体T细胞协同作用并有效清除小鼠机体的颅内胶质瘤，从而就解释了这种组合性疗法的治疗潜力。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ghasemi, A., Martinez-Usatorre, A., Li, L. et al. Cytokine-armed dendritic cell progenitors for antigen-agnostic cancer immunotherapy. Nat Cancer (2023). doi：10.1038/s43018-023-00668-y