Nature系列综述：癌症免疫治疗中的性别差异

有越来越多的证据表明，与女性相比，一些癌症类型在男性的总发病率和死亡率较高。非生殖组织的癌症发生在男性中的频率更高，死亡率几乎是女性的两倍。




正常的男性和女性发育在性染色体和非性染色体的影响下，在性类固醇激素的作用下发生分化，而性激素也影响非生殖性肿瘤的发生和发展。

影响肿瘤发生和发展的有多种因素，首先，吸烟占2014年美国癌症死亡人数的30%，其中男性占62%，女性占38%。第二，肥胖导致了5.5-20%的癌症，而男性患癌症的风险更大。以体重指数≥30 kg/m2的标准衡量，男性和女性患所有癌症的风险分别高出33%和22%。第三个因素是炎症，与肥胖密切相关，在男性中比女性更常见。

了解男性和女性在癌症发生发展中的差异是合理管理和治疗病人的核心。从而能够根据性别将患者纳入治疗设计并定制最优的癌症治疗方案。

性染色体与疾病

性别差异的中心是性染色体，X和Y，它们编码女性和男性之间的核心遗传差异。



典型XY男性和XX女性在基因表达上有着根本的差异。男性从母亲那里继承X染色体，从父亲那里继承Y染色体。女性从每个父母那里各继承一条X染色体，但只完全表达一条染色体，称为活跃X染色体（Xa）。



由于女性的X染色体失活（XCI）过程通常是随机的，因此女性体内的细胞是具有母系或父系X染色体的嵌合体。所以，女性的细胞可能表达不同的X基因库，这与男性X基因表达的唯一母体来源形成对比。例如，具有有害的隐性X连锁基因突变的女性，由于嵌合体而不是在所有细胞中表达，相比男性的强制性表达更有利。




此外，与男性相比，XCI导致女性X染色体甲基化水平过高。XI的启动子甲基化以维持XI特异性转录（XIST）的沉默，这种甲基化可能发生在沉默基因的启动子上，也可能发生在染色体基因的其它位置从而促进转录。因此，在女性Xa基因启动子甲基化处于较高的风险。

性别与肿瘤免疫

先天性和适应性免疫系统与癌症如何在性别和年龄的影响下相互作用是一个新兴的研究领域。免疫介导的识别、消除癌细胞的关键因素在性别之间存在差异，这可能会影响疾病的结局。成年女性的免疫反应通常比男性更为强烈，总的来说，女性比男性更善于增加有益的急性炎症免疫反应。


在某种程度上，这是由于低生理水平的雌激素刺激急性炎症细胞因子IL-6和TNF产生的结果，它们在感染控制中起着积极的作用。相反，高水平的雌激素会抑制这些细胞因子的表达，睾酮也能降低TNF的水平。总的来说，女性比男性更能有效地解决感染，这与持续暴露于慢性感染相关炎症而产生的癌症风险相对应。

值得注意的是，对癌症的免疫防御能力随着年龄的增长而下降，这在性别上是不同的。随着年龄的增长，男性和女性的T细胞数量都会减少，但老年男性的T细胞和B细胞数量减少更明显。

性染色体影响癌症免疫防御

性染色体影响先天性和适应性免疫反应，与癌症的发生密切相关。研究发现，Y染色体富含免疫抑制的修复基因，与抗炎的M2型肿瘤相关巨噬细胞特征相符。M2型肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤血管化增强、肿瘤免疫抑制和化疗反应预后差相关。因此，在男性中靶向M2型肿瘤相关巨噬细胞可能是加强癌症治疗的有效方法。

在参与先天免疫和适应性免疫的约50个X连锁基因中，FOXP3是免疫抑制性的Treg的特征性标志。FOXP3是一种转录调节因子，对Treg细胞的发育和功能至关重要。

X-连锁Toll样受体8（TLR8）在Treg细胞生物学中也起着核心作用，Treg细胞中TLR8的激活损害免疫抑制。在机制上，TLR8信号选择性地抑制Treg细胞的葡萄糖摄取，触发其衰老。靶向Treg细胞降低了对效应T细胞的抑制，TLR8激动剂作为新的癌症免疫疗法有望成为男性的有效抗癌药物。

X连锁免疫基因也决定了性别差异对感染和慢性炎症的抵抗力。在2018年新增的1810万非生殖性癌症病例中，男性的发病率是女性的两倍。澳大利亚的一项研究表明，男性对因感染导致死亡的风险也比女性高，具体来说，在癌症诊断的第一年内，脓毒症的发病率较高，并且与男性患者的死亡率显著增高相关。这可能也是肺癌和黑色素瘤手术后女性生存率高于男性的一个原因。女性对脓毒症的保护与女性X基因库的优势有关。进一步研究不同性别感染和败血症的易感性，有望为合理的治疗干预提供机会。


免疫调节的性别差异

X-连锁基因TLR7在B细胞和髓系细胞中的表达，TLR7在雄性小鼠细胞中的表达高于雌性小鼠，这归因于母本X染色体的甲基化水平较低。而相比之下，女性要么表达其母亲的低甲基化拷贝，要么表达其父亲的高甲基化X染色体基因，整体表现出比男性更低的基因表达水平。值得注意的是，在人类中，女性体内循环的CD4+T细胞数量高于同等年龄的男性，尽管CD4+T细胞水平随着年龄的增长而下降。

TLR8基因的表达也存在明显的性别差异，TLR8在人类免疫细胞中受p53的转录调控。这种转录调节水平由人类TLR8启动子的单核苷酸多态性控制，而女性X染色体嵌合状态似乎会影响这种单核苷酸多态性，从而乎影响TLR8的表达。

肿瘤免疫治疗的性别差异

免疫检查点抑制剂

增强对肿瘤的免疫力是新一轮免疫疗法的核心，免疫检查点抑制剂（ICIs）被设计用于对在逃避免疫监视的肿瘤重新激发免疫反应。对ICIs（如PD-1、PDL-1和CTLA-4的抑制剂）反应显著的性别差异在个别癌症类型的分析中非常明显。



与男性相比，抗PD-1或抗PD-L1治疗可使NSCLC女性患者总体生存率和缓解率提高。与之相反，在结直肠癌，男性个体生存期比女性显著延长。对于皮肤黑色素瘤，在七个临床试验中，有六个试验中男性对ICI治疗（单独或联合抗PD-1或抗CTLA-4）的总体存活率高于女性。

此外，对ICIs反应中性别差异的确定需要纳入免疫和分子特征，并调整混杂因素，包括种族、吸烟状况、肿瘤分期、组织学类型、肿瘤纯度和诊断年龄。在以前的研究中，癌症类型和治疗方法的联合使用导致无法得出明确的结论，包括入组足够数量的女性也是最基本的。在许多研究中，女性代表性不足可能是一个问题。

性别对微生物群的影响也与ICI反应有关。在粪便细菌多样性升高的情况下，包括小鼠模型和黑色素瘤患者用ICIs治疗的生存结果更好，而这些群落在健康女性中更高。与此相关的是，女性比男性更可能服用抗生素，而且剂量更高。在主要诊断为黑色素瘤或NSCLC的癌症患者中，在ICI给药前1个月内给予抗生素可降低50%的死亡率。

放疗和化疗

癌症放疗和化疗和治疗效果和毒性反应也存在性别差异。与男性相比，女性食管鳞状细胞癌的放射治疗显著延长了其生存期。然而，在这种癌症类型中，女性的心脏毒性明显低于男性。同样，在接受头颅放射治疗的幼儿中，女孩的智商损伤比男孩大。显然有必要扩大这些研究，并确保这一基本治疗在两性之间得到优化。

在一系列癌症治疗中，女性的化疗毒性也明显大于男性。通常情况下，与男性相比，女性的毒性更大，服用的剂量更少。与男性相比，女性化疗毒性更大的原因是清除缓慢。女性患者往往比男性患者年龄更大（至少对于结直肠癌而言），预示着更脆弱。

有证据表明，女性比男性对化疗的反应存活时间更长，这一点体现在四个主要类别：DNA交联烷基化剂、抗代谢药、抗有丝分裂药和抗癌抗生素。使用烷基化铂剂、嘧啶抗代谢药和蒽环类抗生素联合治疗的食管胃癌患者的女性总体生存率明显提高；抗有丝分裂药物紫杉醇治疗的非小细胞肺癌，女性比男性有适度的无进展生存期优势；烷基化剂替莫唑胺延长了女性胶质母细胞瘤患者的生存期。

将性别因素纳入肿瘤药物研发

在药物研发中，从一开始就将患者性别纳入新疗法的开发中将是有利的。为了从这些治疗中获得最佳的效益，应将四个关键性差异纳入未来的药物开发策略中。

第一个是由于药物消除迟缓而导致的女性药代动力学较男性慢。这是由于肾脏和转运蛋白中药物代谢酶表达的性别差异所致。

第二个差异涉及不同性别间化疗和其他外源药物的不同流出率。在雌性小鼠中，回肠粘膜和肝脏中ABCB1泵（MDR1）的表达受昼夜节律的影响大于雄性，这会影响其表达的幅度和持续时间。这表明女性在这些节律方面同步给药可能提高疗效并减少毒性。

第三个差异由于不同的身体组成和生理而影响功效。基于体表面积的标准给药方案没有考虑重要的性别差异。如女性的脂肪含量比男性高10%，血浆容量高10%，器官灌注量也比男性高。

第四个考虑是靶向两性间具有差异的细胞群体。男性肿瘤中单核细胞来源抑制细胞的水平高于女性，这阻碍了肿瘤免疫，男性尤其受益于抗代谢药物（例如5-氟尿嘧啶）。相比之下，女性粒细胞来源抑制细胞的循环水平高于男性，女性受益于IL-1通路阻断（例如利洛纳塞），以对抗免疫抑制并延长生存。了解男性和女性之间不同癌症敏感性的基础，对于获得有效的抗癌治疗是至关重要的。

小结

癌症中的性别差异是不可否认的，并伴随着复杂的相互作用因素而出现。一切的基础都是内在的遗传差异，以及重叠的表观遗传改变和性激素的影响。总体而言，女性的免疫防御能力强于男性，这就提出了一些重要的问题。例如，女性免疫能力相对更强，接受免疫治疗会比男性产生更大的促进作用，但在自身免疫方面是否会产生更大的风险呢？

另外，免疫能力较差的男性是否会对治疗产生更显著的反应，因为他们较低的起点提供了更大的扩展能力？此外，提高免疫的能力是否转化为以性别依赖的方式减少慢性炎症？

进一步深入了解肿瘤免疫治疗中性别差异的机制，在肿瘤药物开发中纳入性别因素的考量，将有助于我们回答以上问题，从而可以更有针对性的制定治疗策略，实现男性和女性肿瘤免疫治疗的最佳结果。