Cancer Cell | 上海交通大学薛婧团队揭示表观遗传学失调如何塑造癌相关成纤维细胞的多样性

胰腺肿瘤，主要是胰腺导管腺癌(PDAC)，是一种高致死率的实体器官恶性肿瘤。胰腺肿瘤的发生是由肿瘤细胞的分子改变和相应的肿瘤微环境(TME)的变化复杂地控制的癌症相关成纤维细胞(Cancer-associated fibroblasts, CAFs)富含PDAC - TME，在肿瘤起始、转移、代谢重编程、免疫逃逸和耐药等过程中发挥着关键作用CAFs在起源、表型和功能上表现出显著的异质性，包括通过单细胞RNA-seq鉴定的肌成纤维CAFs (myCAF)、炎性CAFs (iCAF)和抗原呈递CAFs (apCAF)。不同的CAF亚群通过细胞因子和代谢物的分泌影响肿瘤和免疫细胞，形成其致瘤或抗肿瘤功能。尽管来自肿瘤细胞和TME的信号对CAF异质性进行了空间调节，肿瘤内在因素，特别是表观遗传失调，对CAF表型和功能多样性的影响仍不清楚。

肿瘤细胞的表观遗传改变广泛存在，并影响肿瘤的发生。除了它们在肿瘤细胞中的作用外，新出现的证据强调了表观遗传失调对TME的影响，包括基质细胞和免疫细胞。SETD2是一种原发性组蛋白H3K36三甲基转移酶，在各种肿瘤类型中普遍存在突变和/或拷贝数变异(CNV)。因此，开发针对SETD2突变或缺乏患者的个体化治疗方案具有广泛的翻译意义。

模式图（Credit: Cancer Cell）

该研究探讨了了SETD2-H3K36me3表观遗传失调对肿瘤代谢和基质异质性的影响，揭示了氧化磷酸化(OXPHOS)主导的代谢特征，并确定了一个脂质负载的CAF亚群。该CAF亚群以ABCA8a为标记，向肿瘤细胞提供脂质，增强线粒体OXPHOS，促进肿瘤进展。该研究阐明了SETD2缺失在重塑CAFs以支持肿瘤能量需求中的作用，表明OXPHOS靶向治疗SETD2缺陷PDAC患者是一种潜在的策略。