Cell Death & Differ：癌细胞给自己上了三道锁，南方医科大学李飞/谭万龙发现一种非经典泛素化躲过化疗死亡

膀胱癌（BCa）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全球癌症相关死亡的主要原因。基于顺铂的联合化疗构成肌层浸润性BCa或转移性疾病患者的一线标准治疗。尽管许多患者表现出初始反应，但相当大比例最终产生耐药，导致治疗失败、快速复发和不良临床结局。因此，阐明驱动顺铂耐药的分子机制并鉴定恢复化疗敏感性的新治疗靶点是紧迫且未满足的临床优先事项。

癌症化疗期间观察到的化疗耐药通常源于支配细胞存活和死亡的细胞内信号网络的失调。泛素-蛋白酶体系统（UPS）作为细胞蛋白质稳态的关键调节因子，通过底物蛋白的翻译后修饰（PTM）协调广泛的细胞过程。E3泛素连接酶作为UPS的主要底物识别组分发挥作用。

通过选择性结合靶蛋白并催化泛素链的附着，这些酶决定其底物的命运，将其导向蛋白酶体降解或信号转导通路的调节。积累的证据表明，异常E3连接酶活性通过稳定癌蛋白或促进肿瘤抑制因子降解来促进化疗耐药。然而，涉及BCa顺铂耐药的E3连接酶的完整景观尚未被完全表征。

DCST1（DC-STAMP结构域包含1）是一种具有E3泛素连接酶活性的跨膜蛋白。迄今为止，功能研究很大程度上将DCST1的作用限制在精子-卵子融合和免疫调节等生理过程。然而，其对肿瘤发生和化疗反应的病理贡献仍定义不清。作者的初步分析表明DCST1在化疗耐药BCa组织中在mRNA和蛋白质水平均显著上调；然而，DCST1是否以及如何驱动顺铂耐药需要进一步阐明。

图1.DCST1-NFAT5轴通过PANoptosis抑制介导顺铂耐药的原理模型（摘自Cell Death & Differentiation）

逃避调节性细胞死亡（RCD）构成癌症耐药的一个标志。尽管早期研究主要聚焦于凋亡，近期发现强调PANoptosis的重要性，一种独特的炎症性RCD通路，协同接合焦亡、凋亡和坏死性凋亡的组分。这种细胞死亡形式不能由任何单一RCD机制单独解释，并代表已禁用凋亡机器的耐药肿瘤中的独特治疗脆弱性。

同时，NFAT5（活化T细胞核因子5），也称为TonEBP，作为应激响应性转录因子发挥作用，对细胞适应高渗和基因毒性应激至关重要。尽管NFAT5已被牵涉到不利条件下的细胞存活，但其活性是否受E3连接酶调节以及其是否抑制PANoptosis以赋予顺铂耐药尚未被报道。

在此，作者利用基因组规模CRISPR-Cas9敲除文库系统探究BCa中顺铂耐药所需的E3连接酶，并鉴定DCST1作为领先候选。作者进一步证明DCST1催化NFAT5在K450残基的非经典K11/K27连接泛素化。这种修饰不是触发溶酶体降解，而是稳定NFAT5并促进其核积累。

一旦进入细胞核，NFAT5转录抑制PANoptosis机器，从而在顺铂暴露期间保持细胞活力。此外，作者鉴定地高辛，一种FDA批准的心脏糖苷，作为直接靶向NFAT5（DCST1下游效应因子）的强效药理学抑制剂。总之，作者的发现揭示了一条先前未被认识的DCST1-NFAT5-PANoptosis信号轴，并为重定位地高辛作为化疗增敏剂以克服BCa顺铂耐药提供有力依据。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01866-8