Nature：癌基因环靠“缝补”续命，断点集中在TA重复区

ecDNA（Extrachromosomal DNA，染色体外DNA）是癌细胞里一种特殊的环状DNA，常携带多个致癌基因，让肿瘤长得更凶、更耐药。和正常染色体不同，ecDNA在细胞分裂时随机分配，所以它既能快速扩增，也给肿瘤带来高度异质性。

过去研究发现ecDNA通过染色体断裂后的错误修复产生，但它在癌细胞里长期存在、不断积累，靠什么机制“自保”一直不清楚。

2026年9月23日，纪念斯隆-凯特林癌症中心Agnel Sfeir团队在Nature 在线发表题为MMEJ repair of breaks at TA repeats maintains ecDNA and cancer fitness的研究论文，该研究揭示了一条关键路径：微同源介导的末端连接（MMEJ）。这是一种容易出错的DNA双链断裂修复方式。

研究者发现，如果专门抑制MMEJ、只保留经典的NHEJ或HR，ecDNA会明显减少，癌细胞里出现大量微核，ecDNA被“封存”后失去功能，依赖癌基因扩增的癌细胞生存能力大幅下降。这说明，MMEJ不是ecDNA形成时的可有可无的备胎，而是维持它存在的核心依赖。

抑制MMEJ但不影响NHEJ或HR，可选择性地破坏癌细胞中的ecDNA（图源自Nature ）

机制细节也很特别。ecDNA序列上有大量TA富集区，这些区域容易形成稳定的十字形二级结构，成为DNA损伤的热点。解旋酶FANCM会主动解开这些结构，起到保护作用；但若结构逃过FANCM的监控，内切酶ERCC1-ERCC4就会将其切断，产生双链断裂，随后由Polθ介导的MMEJ把断口重新接上。

这样，TA脆点成为ecDNA上固定的“薄弱关节”，而MMEJ则负责一次次“打补丁”，让环状结构不断维持并发生重排。

单细胞全基因组测序和泛癌数据分析都支持这一模型：ecDNA上的结构重排富集于TA重复序列；一旦敲除FANCM或Polθ，ecDNA在TA区附近出现大量缺失和小片段重复，不稳定性显著增加。

这项研究的意义在于，它为针对ecDNA阳性肿瘤提供了新思路：传统修复通路的抑制剂可能效果有限，而靶向Polθ或MMEJ，有可能选择性地破坏ecDNA稳定性，让癌细胞失去耐药“王牌”，从而增敏化疗和靶向治疗。未来仍需验证抑制MMEJ在体内的安全性，但这一发现无疑为克服肿瘤耐药打开了一扇新门。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-11048-8