Protein & Cell ：郭玉婷团队揭示MERCS重塑Ca²⁺纳米微区调控线粒体蛋白稳态新机制

来源：BioArt 2025-12-11 11:38

该研究首次系统阐明了MERCS通过调控纳米尺度钙信号，整合转录与表观遗传程序以维持线粒体蛋白稳态的机制，不仅深化了对细胞器间通讯的理解，也为AD等蛋白质毒性疾病的干预策略提供了新靶点。

线粒体蛋白稳态失衡严重威胁机体健康并引发衰老，当线粒体遭受损伤时，线粒体应激响应UPRmt作为进化保守的质量控制途径可在线虫、果蝇和灵长类动物中诱导线粒体伴侣蛋白和蛋白酶的表达，从而维持线粒体的蛋白酶稳态并延长寿命。

因此，了解UPRmt的分子机制对线粒体相关疾病的精准干预和延长寿命至关重要。然而，由于UPRmt激活机制复杂、效应多元，加上活体亚细胞动态观测手段的限制，近年来对UPRmt的研究主要专注在线虫领域，对哺乳动物细胞亚细胞水平、分子水平UPRmt的激活机制却少有人回答。

2025年12月8 日，中国科学院大学郭玉婷研究团队在Protein & Cell杂志上发表了题为Spatiotemporal Ca²⁺ Nanodomain Remodeling at MERCS Regulates Mitochondrial Proteostasis 的研究论文。

该研究运用自主研发的高时空分辨率GI/3D-SIM成像技术，揭示了线粒体-内质网接触位点（MERCS）通过调控局部钙瞬变，进而激活线粒体应激响应（UPRmt）并维持细胞稳态的分子机制，为神经退行性疾病的治疗提供了新思路。

研究团队通过构建MERCS增强（REDMAP）与缺失（MFN2 KO、GRP75 KD）的细胞模型，结合活细胞超分辨动态成像与分子生物学手段，在单线粒体水平发现MERCS的增强可限制线粒体钙外流，减少mPTP开放，进而激活UPRmt。

进一步机制研究表明，MERCS介导的钙滞留通过两条并行通路激活UPRmt：1）通过超分辨成像等技术，研究者发现线粒体钙外排受阻，ATF5向线粒体的运输效率降低，进而导致转录因子ATF5从线粒体向核内转位，启动应激相关基因表达；2）通过染色质结构分析、ChIP-qPCR、ATAC-seq等高通量测序和蛋白质定量分析方法，研究者发现钙敏感激酶CAMK4驱动组蛋白H3K27乙酰化，重塑染色质开放性，协同增强UPRmt相关基因转录。

基于上述发现，团队进一步检验了UPRmt对阿尔兹海默症（AD）发展的调控作用。UPRmt的“钙-转录-表观”三重调控轴在AD细胞模型（APPswe-N2a）中表现出显著的神经保护作用：通过药物（CsA）或遗传（CypD- KD）手段抑制mPTP开放可激活UPRmt，从而有效缓解Aβ1-42诱导的线粒体功能障碍与细胞凋亡。

综上，该研究首次系统阐明了MERCS通过调控纳米尺度钙信号，整合转录与表观遗传程序以维持线粒体蛋白稳态的机制，不仅深化了对细胞器间通讯的理解，也为AD等蛋白质毒性疾病的干预策略提供了新靶点（图1）。