Clin Cancer Res：新研究表明CAR-T细胞治疗后继发性癌症的风险可能与其他癌症治疗后的风险相似

2024 年 1 月，美国食品药品管理局（FDA）要求所有目前可用的 CAR-T 细胞疗法的标签信息都必须包括一个黑框警告，告知处方者和患者在接受 CAR-T 治疗后出现继发性癌症的潜在风险。具体来说，黑框警告提醒患者有可能患上与接受 CAR-T细胞治疗的 B 细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤无关的新 T 细胞癌症。这一决定主要是基于 FDA 不良事件报告系统的数据。

不过，纪念斯隆-凯特琳癌症中心成人骨髓移植服务处客座研究员Kai Rejeski医学博士解释说，一些科学家担心这些数据可能存在固有偏差，包括报告偏差。

Rejeski指出，在评估第二原发恶性肿瘤（second primary malignancy, SPM）风险时，必须考虑年龄、随访时间、接受的CAR-T细胞疗法类型、患者的初步诊断或患者在接受CAR-T细胞治疗前可能接受的其他类型治疗等混杂因素。

Rejeski说，“患者从新闻中看到了这一消息，并适当地向医疗服务提供者提出了问题。我们需要了解潜在的风险，但与此同时，我们也需要谨慎地解读这些数据，并为患者提供相关的背景资料。”

Rejeski及其同事们对淋巴瘤或多发性骨髓瘤成年患者接受目前获批的六种CAR-T细胞疗法之一的临床研究进行了系统回顾和荟萃分析： idecabtagene vicleucel (Abecma)、lisocabtagene maraleucel (Breyanzi)、ciltacabtagene autoleucel (Carvykti)、tisagenlecleucel (Kymriah)、brexucabtagene autoleucel (Tecartus)或axicabtagene ciloleucel (Yescarta)。相关结果于2024年9月20日在线发表在Clinical Cancer Research期刊上，论文标题为“Second Primary Malignancies after CAR T-Cell Therapy: A Systematic Review and Meta-analysis of 5,517 Lymphoma and Myeloma Patients”。

符合纳入标准的研究必须提供整个随访期的 SPM 发生数据，随访期从 6.6 个月到 65.4 个月不等。最终入选的研究包括18项临床试验和7项真实世界研究，共涉及5517名患者的326例SPM。

中位随访 21.7 个月后，5.8% 的患者出现了 SPM。研究者没有发现不同癌症类型的患者之间或接受不同CAR-T细胞产品治疗的患者之间的SPM发生率存在明显差异。

据研究报告，在接受 CAR-T 细胞治疗之前，患者接受过中位数超过三种疗法的 SPM 风险明显高于之前接受过少于三种疗法的患者。同样，在随访时间低于中位数 21.7 个月的研究中，SPM 的发生率为 4.2%，而在随访时间高于这一中位数的研究中，SPM 的发生率为 8.5%。

在本次分析发现的 326 例 SPM 中，血液系统恶性肿瘤（包括骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病）所占比例最大，为 37%。

5例为T细胞恶性肿瘤，占整个研究人群的0.09%。在其中三例病例中，对恶性T细胞进行了检测，以确定它们是否含有CAR转基因（这表明恶性肿瘤可能来自CAR编辑的细胞），其中一例检测结果呈阳性。

研究中包含的四项临床试验评估了接受患者接受CAR-T细胞疗法治疗与标准治疗方案的疗效对比。在这些研究的1253名患者中，接受CAR-T细胞治疗的患者的SPM发生率为5%，而接受标准治疗方案的患者的SPM发生率为4.9%，两者差异无统计学意义。

Rejeski说，“这些数据并不表明，与其他标准疗法相比，SPM的风险会增加。我担心这类警告标签可能会恐吓接受这种疗法的患者，这可能并不完全有根据。”

Rejeski进一步解释说，这些数据可能有助于确定哪些特定因素会增加接受CAR-T细胞治疗的患者发生SPM的风险，例如，SPM的发生率随着先前治疗次数的增加而增加，这可能反映了先前几种疗法造成的累积性损伤。

他还表示，随访时间越长，风险越高，这可能表明存在生存偏差，即更多患者可能因为活得足够长而发生SPM。

Rejeski 说，“与难治性大 B 细胞淋巴瘤的标准疗法相比，CAR-T细胞疗法是 20 多年来首次显示出总体生存获益的疗法。我强烈提醒不要因为罹患T细胞恶性肿瘤的风险微乎其微而放弃这种疗法。”

Rejeski强调说，要想了解CAR-T细胞疗法对SPM产生的具体作用，并更好地估计每位患者的个体风险，还需要开展更多的研究工作。他强调，在长期随访期间，尤其是在临床试验中，准确报告 SPM将对此类研究大有帮助。

Rejeski说，“我们仍然需要保持警惕，了解这种不良事件，这意味着我们需要有明确的报告标准。”

这项新研究的局限性包括所纳入数据集的异质性，以及缺乏可能影响个人SPM风险的合并症和既往治疗的患者层面数据。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Tobias Tix et al. Second primary malignancies after CAR T-cell therapy: 2 A systematic review and meta-analysis of 5,517 lymphoma and myeloma patients. Clinical Cancer Research, 2024, doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-1798.