VGLUT3的药理学进展解开脑功能障碍

2021年5月13日讯/生物谷BIOON/---麦吉尔大学和巴黎大学的Salah El Mestikawy和Giuseppe Gangarossa研究团队在Trends Pharmacol Sci杂志上发表了题为“Leveraging VGLUT3 Functions to Untangle Brain Dysfunctions”的综述文章，这篇综述综述了关于VGLUT3及其囊泡基础的最新发现，以及在未来的治疗策略中针对这种非典型转运蛋白的可能方法。

图片来源：Mathieu Favier et al. Trends Pharmacol Sci. 2021 Mar 25; S0165-6147(21)00050-X. doi: 10.1016/j.tips.2021.03.003. 

神经传递是细胞通讯的一种关键形式。神经元之间突触传递的机制在很大程度上依赖于突触后反应(激活、抑制、调制)。这些反应依赖于突触前终末主动释放的化学信使或神经递质。在通过复杂的胞吐过程释放神经递质之前，必须通过特定的囊泡转运体将神经递质包装成突触小泡。因此，囊泡神经递质转运蛋白在神经传递和突触通讯中起着关键作用，不能与质膜神经递质转运蛋白混为一谈。

在本世纪初，识别和表征了三个VGLUT(VGLUT1、VGLUT2和VGLUT3。这些结构相关的异构体介导谷氨酸进入突触小泡，并由液泡H+-ATPase产生的质子电化学梯度驱动。VGLUT1和VGLUT2最初被认为是“典型的”皮质和皮质下VGLUT。相反，VGLUT3主要存在于非谷氨酸能神经元的离散群体中，仅存在于散在的谷氨酸能神经元中。VGLUT3由大脑皮层和中缝核团中的谷氨酸能神经元亚群以及耳蜗内毛细胞(IHCs)表达。此外，在背侧和腹侧纹状体的胆碱能中间神经元(ChIs)、皮质和海马的GABAergic中间神经元、中缝神经元和嗅球的GABAergic神经元中检测到中枢VGLUT3。因此，VGLUT3阳性神经元起局部中间神经元(皮质、海马和纹状体的VGLUT3中间神经元)和/或投射主神经元(中缝VGLUT3神经元)的作用。此外，VGLUT3存在于大脑之外，特别是脊髓和视网膜。这一非常规的结构揭示了VGLUT3阳性细胞形成了一个具有高度异质性神经化学功能的小神经元亚群。

囊泡谷氨酸转运蛋白3(VGLUT3)mRNA和蛋白在不同神经元群体中的分布

图片来源：Mathieu Favier et al. Trends Pharmacol Sci. 2021 Mar 25; S0165-6147(21)00050-X. doi: 10.1016/j.tips.2021.03.003.

囊泡谷氨酸转运体(VGLUT)长期以来被认为是谷氨酸能兴奋性传递的特异性标志物。二十年前，非典型的VGLUT3的发现彻底改变了这种过于简单化的观点。VGLUT3在谷氨酸能、胆碱能、5-羟色胺能，甚至GABA能神经元的离散群体中策略性表达。最近的报告显示了VGLUT3依赖的谷氨酸共传递的微妙但关键的影响，以及它在调节不同大脑功能和功能障碍中的作用。VGLUT3的神经药理学进展可能导致在治疗帕金森氏病(PD)、成瘾、进食障碍、焦虑、老年性耳聋或疼痛方面取得决定性突破。

在这篇综述中，作者讨论了与VGLUT3相关的最新发现，从它在囊泡水平的功能到它在门控脑功能和功能障碍中的关键作用。VGLUT领域的最新突破在基础和治疗层面开辟了富有成效的未来前景。总体而言，这些发现说明了进一步探索这种非典型的囊泡转运蛋白在大脑疾病中的作用，并大规模投资于优化新的策略以调节其机械功能的迫切性。VGLUT3相关研究领域的未来挑战和前景看好的方向现在旨在构思治疗工具(纳米抗体、病毒介导的基因治疗、化学或工程配体)来增强或抑制VGLUT3机制。由于最近对VGLUT3三维结构的阐明，专门针对VGLUT3的药理化合物现已触手可及。重要的是，可以合理地假设，由于VGLUT3在控制其他神经递质的量子共释放方面的作用，VGLUT3的靶向作用也可能是有益的：(I)在扩大旨在恢复几种大脑疾病的ACh、GABA和5-HT水平的药理治疗方面；以及(Ii)在减少当前治疗策略的次要副作用方面。然而，这些有希望的方向也提出了新的、令人兴奋的问题，需要解决这些问题，以最大限度地努力和优化靶向VGLUT3的治疗潜力。(生物谷 Bioon.com)

参考资料：Mathieu Favier et al. Leveraging VGLUT3 Functions to Untangle Brain Dysfunctions. Trends Pharmacol Sci. 2021 Mar 25; S0165-6147(21)00050-X. doi: 10.1016/j.tips.2021.03.003.