《自然》：流感唤醒休眠癌细胞！科学家发现，呼吸道病毒感染引发的炎症和IL-6会诱导休眠散播性癌细胞表型转变，诱发乳腺癌肺转移

癌症死亡普遍由转移引起。在初始治疗之后，休眠的散播性癌细胞（DCC）仍可以在人体内潜伏数年乃至数十年，等待苏醒的契机。

这个契机，也可能是一次普通的流感。

今日，《自然》杂志发表了来自美国科罗拉多大学科研团队的论文，研究者们发现，流感病毒和新冠病毒等呼吸道病毒感染诱发的IL-6水平增加会诱导肺部休眠的乳腺癌DCC表型转变，使其在感染后两周内迅速增殖并成长为转移性病灶；与此同时，肺CD4⁺T细胞也会抑制CD8⁺T细胞来帮助维持DCC苏醒的有利环境。

这一发现与英国生物库等大型队列的观察结果一致，新冠病毒感染显著增加了癌症患者肺转移和死亡的风险。

呼吸道病毒感染其实非常常见，仅就季节性流感这一病种而言，每年的感染者就超过10亿人。病毒性呼吸道感染通常会引起肺部的炎症，伴随IL-6等多种炎症细胞因子的增加和免疫细胞的扩增。或许有读者还留有印象，新冠疫情期间，IL-6受体拮抗剂是很受重视的一种治疗方案。

然而这种炎症机制，已经被确定参与癌症转移。

这就诞生了一个假设：肺部的病毒感染，可以通过炎症触发微环境扰动，导致休眠癌细胞的苏醒。

为了验证这个想法，研究者们在小鼠中开展了实验。研究使用了MMTV-Her2乳腺癌转移性休眠小鼠模型，这种小鼠会在10-14周龄时，自然形成散播到肺部和其他器官的DCC，可持续存在1年以上，能用于模拟人类癌症缓解期的长期休眠状态。

研究者给小鼠感染亚致死剂量的甲型流感病毒（IAV），并观察到在感染后3-15天时，小鼠肺部的少量休眠DCC簇暴涨100-1000倍，并在长达9个月的时间里持续维持高水平。这一现象在其他乳腺癌模式小鼠中也有观察，说明流感病毒感染可以诱导肺部休眠癌细胞的扩增。后续实验显示新冠病毒感染也能够唤醒DCC。

对DCC进行表型分析，研究者发现，小鼠感染后，DCC从休眠期的间充质样表型逐渐转变为增殖活性增强、免疫逃逸能力提升的表型，提示DCC苏醒。 

唤醒DCC的，正是流感病毒感染导致的IL-6。

测序结果显示，感染后DCC中的IL-6通路显著激活，IL-6促进了DCC的表型转化。当研究者敲除模式小鼠的Il-6，病毒感染对DCC的影响显著减少，转移灶形成受阻。

实验中，在感染后第15天，小鼠肺部已经几乎检测不到IL-6，但DCC仍然持续活跃。研究者猜测，还有其他因素在帮助维持癌细胞的增殖状态。 

那就是CD4⁺T细胞。

CD4⁺T细胞抑制CD8⁺T细胞募集和激活，间接地保护了苏醒的DCC。

研究者分析了英国生物库数据，发现新冠病毒感染显著增加了癌症幸存者的癌症相关死亡率（OR 1.82），感染后几个月内死亡风险最高。值得注意的是，确诊间隔≥10年的长期缓解患者也表现出类似的趋势，说明仍受病毒影响。

Flatiron Health数据库分析结果表明，新冠病毒感染后乳腺癌肺转移诊断风险增加（HR 1.44），也提示新冠病毒感染可能促进了乳腺癌的肺转移。

以上观察强调了呼吸道病毒感染对癌症幸存者的巨大威胁，在流感季对缓解期癌症患者进行随访/筛查或成为一种有必要考虑的临床决策，而曾用于新冠重症治疗的IL-6受体拮抗剂、JAK1/2抑制剂或许也可以用于降低感染引起的癌症转移风险。

有趣的是，两年前的另一项研究却有着截然相反的发现。浙大团队在《自然·免疫学》发表的论文认为，流感病毒感染能够训练呼吸道黏膜中的驻留肺泡巨噬细胞产生持久的抗肿瘤免疫力，长久抑制癌细胞的肺转移。这一发现与癌种有关，或许呼吸道病毒感染和癌症转移之间的关系比我们已知的还要复杂许多。

参考资料：

[1]Chia, S.B., Johnson, B.J., Hu, J. et al. Respiratory viral infections awaken metastatic breast cancer cells in lungs. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0