《细胞》：巨噬细胞这是疯了吧！科学家首次发现，巨噬细胞竟会吞噬神经髓鞘并生产脂质，喂养癌细胞

由荷兰癌症研究所Leila Akkari领衔的研究团队，在国际顶级期刊《细胞》上发表一项重磅研究成果。

她们发现，胶质母细胞瘤中的巨噬细胞会吞噬髓鞘，这一行为会导致巨噬细胞黑化成脂质型巨噬细胞，随后它们会将消化髓鞘得到的脂质释放给/喂给不能直接利用髓鞘的癌细胞，满足癌细胞的代谢需求，进而促进癌症的进展。

真的不知道如何形容肿瘤相关巨噬细胞了，我只能送它四个字“首席叛徒”。

▲ 论文首页截图

从Leila Akkari的官方介绍来看，她是研究肿瘤相关巨噬细胞的专家，尤其是肝癌和脑癌中的巨噬细胞[2]。

这一次她之所以将矛头指向胶质母细胞瘤中的巨噬细胞，是因为胶质母细胞瘤是侵袭性最强的原发性脑肿瘤，而且无论是瘤内的癌细胞还是免疫细胞，都表现出高度的异质性。

然而，目前学界对胶质母细胞瘤内肿瘤相关巨噬细胞多样性和功能的分子基础，还知之甚少。因此，她就想揭示巨噬细胞多样性与肿瘤细胞多样性的相互作用，以及对预后的影响。

▲ Leila Akkari的官方介绍[2]

在研究一开始，Akkari团队先构建了两个胶质母细胞瘤小鼠模型，并从单细胞和空间转录组层面，证实她们构建的小鼠模型再现了人胶质母细胞瘤发生和对治疗反应的关键特征。

在其中的一种小鼠模型中，她们注意到原发胶质母细胞瘤中的癌细胞以少突胶质细胞祖细胞样（OPC）为主，而在复发期则向间质样（MES）富集。这种转变，也与人胶质母细胞瘤类似。

在分析巨噬细胞时，她们发现表达GPNMB的巨噬细胞，在间质样癌细胞富集的复发性肿瘤中特异性增加。此外，Akkari团队还注意到，表达GPNMB的巨噬细胞表现出类似于脂质型巨噬细胞（LLMs）的转录特征。

脂质型巨噬细胞之前在肥胖或动脉粥样硬化相关的研究中报道过，在衰老和神经退行性疾病的相关研究中报道过它们也存在于大脑之中，但是脑部肿瘤中出现它们的身影实属第一次。后续的转录组分析证实，GPNMB高表达的巨噬细胞其实就是脂质型巨噬细胞。

随后，她们还发现，脂质型巨噬细胞与间质样胶质母细胞瘤癌细胞之间有很强的相关性，而且脂质型巨噬细胞还与患者样本中的淋巴细胞浸润呈负相关。显然，脂质型巨噬细胞不是善茬。

▲ 研究流程

借助于多种技术手段，Akkari团队进一步证实，脂质型巨噬细胞与间质样胶质母细胞瘤癌细胞共定位。

它俩不仅有关，而且还挨着呢！

这进一步坐实二者之间存在不可告人的秘密。

既然如此，就有必要搞清楚胶质母细胞瘤中脂质型巨噬细胞的起源。

研究数据显示，脂质型巨噬细胞染色质的许多区域可及性显著下降（一些基因被关闭），免疫抑制分子CD39和PD-L1水平的升高，MHC-II的表达下降（抗原呈递受影响），脂质受体CD36表达上调（与脂类吸收有关）。

脂质组学分析表明，脂质型巨噬细胞中固醇、鞘磷脂、胆固醇酯和三酰甘油的含量增加，胆固醇和胆固醇前体的含量也增加。有意思的是，参与胆固醇从头合成途径的多种酶反而下调。这表明，脂质型巨噬细胞积累的胆固醇，不是从头生物合成的，而是从周边环境中获取的。

▲ 脂质型巨噬细胞（LLMs）的脂质特征

这又让Akkari团队想起在神经退行性疾病中发现的泡沫型巨噬细胞。

泡沫型巨噬细胞会吞噬富含胆固醇的髓鞘碎片，进而引发胆固醇积累和胆固醇生物合成的关闭；随后，肝脏X受体（LXR）被激活，通过增加胆固醇的外排，避免胆固醇过载带来的毒性。

那么脂质型巨噬细胞中的脂质是不是也是吞噬髓鞘得来的呢？

多种检测和成像结果表明，脂质型巨噬细胞确实吞噬了髓鞘，而且巨噬细胞只有吞噬髓鞘才能变身脂质型巨噬细胞，肿瘤微环境还会促进这一过程。

▲ 脂质型巨噬细胞确实吞噬了髓鞘

后续的研究也证实，髓鞘暴露会诱导胆固醇代谢和脂质转运通路的表达，同时下调胆固醇的生物合成通路；此外，脂质吞噬、与脂质输出有关的LXR通路和相关基因（Abca1）表达增加。

基于脂质型巨噬细胞的研究也发现，在吞噬髓鞘之后，脂质型巨噬细胞可以外排更多的胆固醇，导致肿瘤间质中脂质水平增加。

在将脂质型巨噬细胞与癌细胞共培养时，耗竭巨噬细胞髓鞘甚至会抑制癌细胞的增殖，而引入巨噬细胞之后，癌细胞的增殖能力被增强。这说明，脂质型巨噬细胞吞噬髓鞘一方面可以帮癌细胞解毒，另一方面产生的脂质还能促进癌细胞的增殖。好处真是被癌细胞占完了。

有意思的是，Akkari团队发现，脂质型巨噬细胞不仅通过释放脂质促进癌细胞生长，还通过直接接触的方式，将脂质以囊泡的形式“打包”传递给癌细胞。这巨噬细胞真是为癌细胞的“成长”操碎了心，怕它不会吃，直接喂嘴里。

▲ 递“油包”

好消息是，在这个研究中，Akkari团队测试了靶向巨噬细胞表面脂质受体CD36的抑制剂，以及抑制促进脂质外排的ABCA1或LXR，发现它们要么可以提升放疗的治疗效果，要么可以杀死癌细胞。

▲ CD36抑制剂（SSO）联合放疗（RT）的效果

在研究的最后，Akkari团队在肿瘤患者数据库中检验了脂质型巨噬细胞的临床价值。

她们发现，脂质型巨噬细胞的水平可预测胶质母细胞瘤患者的生存率和对免疫治疗的反应。

总的来说，Leila Akkari团队这项研究揭示了胶质母细胞瘤劫持巨噬细胞为己所用的新机制，不仅为临床诊疗提供了潜在的标志物，也为胶质母细胞瘤的治疗提供了新靶点和新思路。