Cell Death Dis：线粒体蛋白Opa1参与了吉非替尼耐药性

来源：生物谷原创 2023-05-05 14:03

肺癌是世界上最致命的癌症之一。超过85%的肺癌病例被归类为非小细胞肺癌（NSCLC），在组织学上可分为腺癌、鳞癌和大细胞癌。

肺癌是世界上最致命的癌症之一。超过85%的肺癌病例被归类为非小细胞肺癌（NSCLC），在组织学上可分为腺癌、鳞癌和大细胞癌。除了早期非小细胞肺癌的手术切除外，化疗一直是晚期肿瘤的唯一可用工具，直到发现了作用于分子定义的非小细胞癌的靶向药物。然而，肺腺癌细胞对治疗产生耐药性，导致复发，缺乏治疗选择。

通常，耐药性发生在具有干细胞样特性的肿瘤细胞亚群中。这些癌症干细胞样细胞(CSCs)是导致复发和耐药性的最终原因。这些csc的一小部分在数年后也表现出再生的能力，导致复发。因此，根除肿瘤需要针对csc的靶向治疗。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05768-2

近日，来自帕多瓦大学的研究者们在Cell Death Dis.杂志上发表了题为“Inhibition of the mitochondria-shaping protein Opa1 restores sensitivity to Gefitinib in a lung adenocarcinomaresistant cell line”的文章，该研究表明线粒体蛋白Opa1参与吉非替尼耐药性，并且可以被靶向以克服它。

酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）作为表皮生长因子受体（EGFR）突变患者的一线治疗效果良好。然而，肺腺癌细胞对治疗产生耐药性，导致复发。这种对EGFR-TKIs获得性耐药的分子机制有几个，它们包括使癌症对TKI不敏感的新靶标突变的出现，以及涉及包括HER2、HGF/c-MET、VEGF IGF1、EMT、STAT3、PTEN、RAS和BRAF在内的通路的脱靶机制。耐药性限制了化疗和靶向癌症治疗的疗效，需要确定药物靶点来克服耐药性。

研究显示，线粒体形成蛋白Opa1参与了对酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼在肺腺癌细胞系中的耐药性。呼吸剖面图显示，该吉非替尼耐药肺癌症细胞系的氧化代谢增加。因此，抗性细胞依赖于线粒体ATP的产生，其线粒体被拉长，嵴变窄。

在耐药细胞中，Opa1水平升高，其遗传或药理学抑制使线粒体形态变化逆转，并使其对吉非替尼诱导的细胞色素c释放和细胞凋亡敏感。在体内，吉非替尼与特异性Opa1抑制剂MYLS22联合使用时，吉非替尼耐药的肺原位肿瘤的大小减小。吉非替尼-MYLS22联合治疗增加了肿瘤细胞凋亡并减少了其增殖。