《柳叶刀》子刊：290万中国人超大队列表明，妊娠早期使用苯二氮卓类药物或Z类药物，与死产和早产风险增加无关

苯二氮卓类药物和Z类药物，是常用于治疗焦虑症、失眠和其它精神障碍的催眠药物。其中，苯二氮卓类药物包括劳拉西泮、奥沙西泮、阿普唑仑、艾司唑仑等，Z类药物包括佐匹克隆、右佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦等。

这些药物对孕妇和新生儿具有潜在的有害影响，可以轻松地穿越胎盘屏障，在胚胎和胎儿组织中大量积累，与早期胎盘形态和胎儿发育的异常有关。对于存在既往精神疾病或妊娠期间新发精神疾病的孕妇，如何进行决策是重要的临床问题。另外，孕妇也可能在尚未意识到其怀孕的情况下，在妊娠早期接触这些药物。据统计，全世界大约有2%的孕妇服用苯二氮卓类药物和Z类药物，且在近年来使用人数呈上升趋势，特别是妊娠早期的使用。

尽管已有很多研究警告，妊娠早期使用这些药物与多种新生儿不良结局的较高风险具有潜在关系，但是大规模的相关研究较少，需要进一步的研究来全面评估在妊娠期间药物暴露的安全性。

中国国立台湾大学的Fei-Yuan Hsiao教授等人，基于来自台湾省的2882292名孕妇的数据进行分析发现，与不服用苯二氮卓类药物或Z类药物相比，妊娠早期药物暴露与死产、早产、小于胎龄儿的风险提高19%、19%、16%相关。

与已有研究不同的是，研究者们后续对许多未知的混杂因素进行严格控制，结果发现，此时与妊娠早期药物暴露相关的不良新生儿结局风险降低或不再显著。相反，妊娠晚期暴露于这些药物与死产、早产风险大幅提高106%、165%有关。

研究者们指出，根据现有的证据，对于那些在妊娠早期因情绪或其他精神障碍需要治疗的孕妇来说，在充分衡量风险和效益之后，可以考虑使用苯二氮卓类药物或Z类药物，而在妊娠晚期时使用这些药物时应更加谨慎。文章于近日发表在《柳叶刀·精神病学》期刊上[1]。

论文首页截图

在这项研究中，Fei-Yuan Hsiao教授等人采用了三组覆盖台湾整个地区的人口基础调查数据库（BCA、NHI、MCHD）的数据。研究队列包括2004年1月1日至2018年12月31日期间，年龄在15至50岁之间的所有单胎妊娠女性，共计2882292人。

在妊娠期间前20周内，孕妇至少接受1次苯二氮卓类药物或Z类药物的处方，定义为早期妊娠期间药物暴露。研究的新生儿不良结局包括死产（妊娠20周后胎儿在子宫内死亡）、早产（妊娠满28周至不足37周之间分娩）、小于胎龄儿（出生体重低于同胎龄同性别胎儿平均体重的第10百分位数）。

分析结果显示，在早期妊娠期间，有2.6%的孕妇（N=75655）使用了苯二氮卓类药物或Z类药物。与未暴露组的孕妇相比，这些服用药物的孕妇年龄较大，分娩时平均年龄分别为30.6岁 vs 31.0岁，且精神疾病的患病率更高，更有可能存在不健康的生活方式行为。

使用倾向评分精细分层加权方法调整多项已知的混杂因素（孕妇年龄、生活方式、慢性病、妊娠期合并症等）后，观察到妊娠早期使用苯二氮卓类药物或Z类药物，与新生儿不良结局的风险增加相关。与非药物暴露相比，药物暴露与死产风险提高19%（wOR 1.19，95%CI 1.10-1.28）、早产风险提高19%（wOR 1.19，95%CI 1.16-1.23）、小于胎龄儿风险提高16%（wOR 1.16，95%CI 1.13-1.19）相关。

妊娠早期药物暴露与新生儿不良结局风险之间关系的主要分析

与已有相关研究不同的是，研究者们还设计了多种方案来调整其它众多未识别的混杂因素，包括孕妇潜在的精神疾病（未暴露组的孕妇可能在妊娠期前有用药记录，或妊娠期间有焦虑、失眠等迹象但未服用药物），以及遗传因素、家庭环境因素。结果显示，药物暴露与新生儿不良结局之间的关系发生改变。

例如利用同胞对照方案调整遗传因素时，妊娠早期使用苯二氮卓类药物或Z类药物，与小于胎龄儿的风险提高13%显著相关（wOR 1.13，95%CI 1.06-1.20），而与死产、早产之间无明显关联（wOR 1.09，95%CI 0.95-1.26）（wOR 0.95，95%CI 0.89-1.01）。

妊娠早期药物暴露与新生儿不良结局风险之间的同胞对照结果

在亚组分析中，研究者们列出了不同时效的苯二氮卓类药物，以及5种主要苯二氮卓类药物（唑吡坦、阿普唑仑、劳拉西泮、地西泮、奥沙唑仑）与不良新生儿结局之间的关联。调整已知混杂因素后，引人注意的是，妊娠早期暴露于地西泮药物与死产风险提高46%显著相关（wOR 1.46，95%CI 1.26-1.69）。

亚组分析结果

除此之外，研究者们还对妊娠晚期药物暴露的风险进行评估。结果显示，使用同胞对照方案调整未识别的混杂因素后，妊娠晚期药物使用苯二氮卓类药物或Z类药物与死产风险提高106%（wOR 2.06，95%CI 1.77-2.41）、早产风险提高165%（wOR 2.65，95%CI 2.44-2.88）显著相关。

总体来说，Fei-Yuan Hsiao教授等人发现，如果不考虑孕妇潜在的精神疾病、家族环境、遗传学等混杂因素，那么在妊娠早期服用苯二氮卓类药物和Z类药物确实与多种新生儿不良结局存在显著关联。但经过调整后，其中的关系发生改变，风险降低或不再显著。对此结果，研究者们表示，以往的研究在讨论妊娠早期的药物暴露与新生儿不良结局之间的关系时，得到的结果大多不一致，是因为许多研究并没有充分地控制潜在的混杂因素。

期刊的同期评论提到，这项研究对于妊娠早期药物暴露与死产，早产和胎龄小之间的关系进行了彻底的解读，并在亚组分析中提供了具体药物对应的风险。更重要的是，这项研究结果提示，即使在调整多种混杂因素后，妊娠晚期的药物暴露仍与较高的新生儿不良结局风险相关，提醒我们应该同样关注妊娠晚期的药物使用问题[2]。

参考文献：

[1]https://www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(23)00148-7/fulltext

[2]Huang W. L. (2023). Safety of benzodiazepine or Z-hypnotic exposure in early pregnancy. The lancet. Psychiatry, 10(7), 473–474. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(23)00158-X