Cell Rep：特殊蛋白或能保护机体抵御神经变性疾病的发生和侵袭

2021年8月23日 讯 /生物谷BIOON/ --eIF5模拟蛋白（5MP）是一种翻译调节性蛋白，其能与小核糖体亚单位结合并调节其活性，5MP被认为能重编程癌症中癌基因的非AUG翻译率，但其在控制非AUG启动的有害重复肽产物（比如在脆性x相关震颤共济失调综合征中观察到的FMRpolyG产物）的合成中所扮演的角色尚不清楚。我们都知道，细胞能以极快的速度精确地翻译其遗传物质，从而翻译、修复损伤甚至低于疾病；但这一过程可能会失去控制并产生疾病。错误过程所产生的副产物就会像垃圾一样被堆积在“齿轮”上，尤其是在神经元周围，从而就会破坏修复机制并引发进一步的损伤，甚至诸如阿尔兹海默病等神经变性疾病。

图片来源：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00774-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124721007749%3Fshowall%3Dtrue

近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Human oncoprotein 5MP suppresses general and repeat-associated non-AUG translation via eIF3 by a common mechanism”的研究报告中，来自堪萨斯州立大学等机构的科学家们通过研究发现，一种参与肿瘤生长的特殊蛋白或能帮助调节错误的细胞翻译并保护细胞抵御神经元的破坏。

研究者Katsura Asano教授说道，如今研究人员通过研究才开始理解，年龄相关的神经变性疾病或许是由缓慢但却稳定的毒性肽产物所诱发，从而就会导致神经元死亡，比如诱发阿尔兹海默病的β淀粉样蛋白等，而重复相关的非AUG（RAN）翻译就是产生这种有毒副产物的机制之一。当开始复制遗传物质时，细胞就会寻找专门的标记，这些标记会发出信号来指示它们应该从哪里开始和结束复制，从而就会制造出一种特定的蛋白质；这个信号通常就是AUG，但RAN翻译并不需要这个信号，其能在其它点开始加工处理；但问题在于，RAN的翻译最终可能会复制一些重复的遗传信息，从而就会成为导致神经变性的毒性堆积物。

基于5MPImage标题的平移初始化模型及其控制。

图片来源：Chingakham Ranjit Singh，et al. Cell Reports (2021). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109376

研究者指出，利用在翻译研究方面的知识，他们分析了是否翻译调节蛋白5MP能抑制RAN的翻译，这或许也将会抑制毒性重复肽类产物的产生。在疾病状态下，5MP是一种能将健康细胞转化为肿瘤细胞的蛋白质；而在健康状态下，5MP则能模拟一种参与调节RAN翻译的特殊蛋白；研究人员利用电子显微镜和计算机定向模拟的技术揭示了在RAN翻译开始之前组装的分子的预启动复合物的结构，结果发现，5MP会在人类细胞中与模拟它的蛋白质进行竞争，当其获胜时就会减少RAN的翻译以及有毒副产物的产生。

为了更好地理解这一研究发现如何转化为改善疾病预后的措施，研究人员对脆性x相关震颤共济失调综合征（一种神经变性疾病）的果蝇模型进行工程化修饰，结果发现，增加受影响果蝇机体中5MP的水平或能抑制神经元的毒性并增强果蝇的寿命。综合来看，相关研究结果表明，5MP水平的调控或许是一种可行的治疗性靶点，通过这一靶点就能减少重复扩张性疾病中RAN的翻译；对5MP和其翻译机制的深入研究或能帮助理解多种神经变性疾病发生的机制。综上，本文研究结果表明，5MP或能保护细胞免于神经变性疾病发生过程中非AUG翻译的不必要的副产物的影响。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Chingakham Ranjit Singh，M. Rebecca Glineburg，Chelsea Moore, et al. Human oncoprotein 5MP suppresses general and repeat-associated non-AUG translation via eIF3 by a common mechanism, Cell Reports (2021). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109376