《癌细胞》：癌入骨，可控全身！新桥医院团队与新加坡学者合作揭示，骨转移灶可调控破骨细胞，削弱骨外的免疫治疗应答

“病入膏肓”这个词大家都熟，那“病入骨髓”各位听过吗？其实它就出自扁鹊见蔡桓公的故事，所谓“今在骨髓，臣是以无请也”，连神医也没招了。蔡桓公得的是啥病无从考证，但在奇点糕天天聊的癌症领域，癌症病入骨髓的形态之一——骨转移，处理起来也是非常棘手，哪怕是到了免疫治疗新时代，免疫检查点抑制剂（ICIs）们也不容易取得突破。

近日，陆军军医大学新桥医院朱波、贾罄竹等研究者与新加坡科技研究局（A*STAR）李启靖团队合作在Cancer Cell期刊发表的研究成果[1]，就揭示了癌症骨转移灶影响免疫治疗效果的重要机制：骨转移灶可诱导破骨细胞（osteoclast）分泌骨涎蛋白（osteopontin，OPN）进入血液循环，而OPN具有远程调控骨外肿瘤微环境重编程的能力，可抑制关键的CD8⁺TCF1⁺前体耗竭性T细胞（T_pex）等T细胞亚群，削弱免疫治疗效果。

骨转移算是肺癌、乳腺癌等常见实体瘤最多见的远处转移部位之一了，因此随着ICIs的广泛使用，已有不少研究报告了骨转移患者从ICIs治疗中获益有限的现象[2]，本次研究也首先确证了骨转移的不利影响：在新桥医院收治泛癌种患者队列（AMU1/2）中，存在骨转移患者接受ICIs治疗后的无进展生存期（PFS）显著较短，该结论在外部独立队列（TUSM1-3，为上海市肺科医院收治患者）中仍成立，且骨转移患者的骨外肿瘤缩小幅度明显更小。

接下来的小鼠实验也显示，与仅有原发肿瘤相比，存在骨转移的小鼠原发肿瘤及骨转移灶，对PD-L1抑制剂治疗应答均明显较差，且可以排除骨转移升高肿瘤负荷和肿瘤抗原的影响；对骨转移小鼠肿瘤免疫微环境的分析，也符合微环境“偏冷”的各种特点，比如CD8⁺T细胞又集体低迷了，其中就有关键的CD8⁺TCF1⁺T_pex亚群，免疫抑制性细胞则大行其道。

如此看来，骨转移不仅是免疫治疗效果的不利因素，相关作用机制大概还是全身性/系统性的，也就是某种“远程遥控”机制，不然也影响不到骨外遥远的原发肿瘤了。最容易想到的这类机制，就是存在可进入外周血、导致免疫抑制的某些物质，而在可单独诱导免疫耐药的骨转移小鼠血清中，即富集了多种可促进破骨细胞生成的分子（CLIC1、LTF和IGF1等）。

进一步实验显示，成熟破骨细胞的培养上清液，也可起到单独诱导免疫治疗耐药的作用，而RNA测序分析显示，用肿瘤条件培养液处理破骨细胞后，破骨细胞内编码骨涎蛋白的Spp1基因表达上调最明显，这才使小鼠血清中富集了大量OPN，OPN高水平富集也与小鼠T细胞增殖、干扰素响应及抗肿瘤细胞毒性相关基因的表达被抑制显著相关。

而使用中和抗体处理掉小鼠血清中的过多OPN，或是敲除破骨细胞的Spp1基因，即可恢复小鼠对免疫治疗的敏感性，OPN中和抗体也可与PD-L1抑制剂协同增效，重新激活CD8⁺T细胞主导的抗肿瘤免疫应答；鉴于破骨细胞的关键影响，研究者们还尝试用抗RANKL单抗来抑制破骨细胞形成，也取得了相似的增效免疫治疗作用，这可能就解释了真实世界中，部分同时接受ICIs和RANKL单抗（地舒单抗）治疗患者较好的预后[3]。

说到这里，研究意义也就不言自明了，不仅成骨细胞作为“隐藏战犯”的角色被揭示，现成的联合治疗方案也就在手边，未来当然就可以尝试开展RANKL单抗+ICIs联合治疗骨转移患者的临床研究，先掐断远程调控再来系统性打击。

参考文献：

[1]Cheng J N, Jin Z, Su C, et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts[J]. Cancer Cell, 2025.

[2]Joseph G J, Johnson D B, Johnson R W. Immune checkpoint inhibitors in bone metastasis: Clinical challenges, toxicities, and mechanisms[J]. Journal of Bone Oncology, 2023, 43: 100505.

[3]Angela Y, Haferkamp S, Weishaupt C, et al. Combination of denosumab and immune checkpoint inhibition: experience in 29 patients with metastatic melanoma and bone metastases[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2019, 68: 1187-1194.