J Hepatol：新研究揭示肝/胆管联合癌的细胞起源并发现IL-6促进这种癌症的产生

在一项新的研究中，来自德国癌症研究中心和耶路撒冷希伯来大学的研究人员在小鼠中发现了一种罕见的肝癌类型---肝/胆管联合癌（combined liver/biliary duct carcinomas, cHCC/CCA）---的细胞起源。他们发现促炎性的免疫信使分子---白细胞介素6（IL-6）---是致癌的驱动因素。阻断IL-6可以减少小鼠体内肿瘤的数量和大小。相关研究结果于2022年8月17日在线发表在Journal of Hepatology期刊上，论文标题为“Combined hepatocellular-cholangiocarcinoma derives from liver progenitor cells and depends on senescence and IL6 trans-signaling”。

肝癌一词包括肝细胞癌（hepatocellular carcinom, HCC）、肝内胆管癌（CCA）和一种混合形式，即肝/胆管联合癌（cHCC/CCA）。cHCC/CCA癌细胞表现出这两种形式的癌症的特征。这种罕见的cHCC/CCA被认为非常具有侵袭性，对目前的治疗反应极差。

为了确定新疗法的潜在靶标，由德国癌症研究中心的Mathias Heikenwälder和耶路撒冷希伯来大学的Eithan Galun领导的一个研究小组寻找cHCC/CCA的细胞来源。他们在小鼠中进行了研究，这些小鼠经过基因改造后，在较大年龄时出现了慢性肝脏炎症和肝细胞癌，后来也出现了cHCC/CCA。这些小鼠体内的cHCC/CCA肿瘤细胞的分子特征与人类cHCC/CCA肿瘤细胞基本一致。

这些作者发现，cHCC/CCA是由退化的肝细胞前体细胞发展而来的。相比之下，肝细胞癌很可能是受损的成熟肝细胞产生的。

在cHCC/CCA癌细胞中，促炎性IL-6信号通路的基因特别活跃。激活这一信号通路的IL-6的来源是衰老的免疫细胞。细胞衰老的标志是释放一系列促炎性信号分子，其中IL-6起着主要作用。

用特异性抗体阻断IL-6的作用后，小鼠体内的cHCC/CCA肿瘤的数量和大小都有所减少。一种促使衰老的免疫细胞进入细胞凋亡的化合物使IL-6的来源枯竭，也抑制了cHCC/CCA的产生。

图片来自Journal of Hepatology, 2022, doi:10.1016/j.jhep.2022.07.029。

目前，对cHCC/CCA最有效的治疗是通过手术切除肿瘤。只有当这种癌症在非常早期的阶段被发现时，它才会成功。Heikenwälder解释说，“阻断IL-6或杀死产生IL-6的衰老免疫细胞的药物如今可以作为针对这种类型癌症的有希望的治疗方法进行进一步测试。”

他补充说，“现在有越来越多的证据表明，实际被诊断为肝细胞癌的肿瘤也部分含有cHCC/CCA癌细胞。这意味着针对cHCC/CCA的潜在治疗方法也可以使一些肝细胞癌患者受益。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Nofar Rosenberg et al. Combined hepatocellular-cholangiocarcinoma derives from liver progenitor cells and depends on senescence and IL6 trans-signaling. Journal of Hepatology, 2022, doi:10.1016/j.jhep.2022.07.029.