活跃的感觉神经元还能促进癌细胞转移？！Nature：感觉神经元分泌 P 物质促进乳腺癌转移，而止吐药阿瑞匹坦或可阻止乳腺癌转移

癌症的发展并非孤立事件——它深深植根于一个复杂的体内环境，肿瘤在此环境中与血管和神经交织，逐步扩散。科学研究日益表明，要有效治疗癌症，必须同时关注肿瘤本身及其赖以生存的周边生态系统。

近期，在一项新的研究中，来自洛克菲勒大学的研究人员取得了一项突破性发现：乳腺癌中活跃的感觉神经元不仅加速了肿瘤的成长，还显著促进了癌症的转移。他们揭示，感觉神经元分泌的一种神经肽，通过一种新颖的神经-癌症交流途径，刺激肿瘤生长并促进其扩散。更为重要的是，研究指出，一种已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准、常用于缓解恶心症状的药物，或许能够抑制癌症的转移进程。

相关研究结果于2024年8月7日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Neuronal substance P drives metastasis through an extracellular RNA–TLR7 axis”。论文通讯作者为洛克菲勒大学的Sohail Tavazoie教授。

论文第一作者、Tavazoie 实验室博士后研究员Veena Padmanaban 指出：“虽然神经元的过度活动在脑部肿瘤中早有报道，但在乳腺癌这类上皮肿瘤中观察到这一现象尚属首次。这一发现十分振奋人心，因为之前从未有人揭示过外围神经能够释放信号，促进癌症转移。”

刺激癌症中的神经

长久以来，科学家们已知悉癌细胞与神经系统间存在某种关联。实体肿瘤能分泌特定蛋白，吸引神经纤维至肿瘤核心。在多种癌症类型，如头颈癌、乳腺癌、宫颈癌、食道癌、结直肠癌和胰腺癌中，均检测到了神经细胞标记物。

有证据显示，负责调控心跳和血压的自主神经系统中的神经，可能在前列腺癌和胃癌的启动过程中起到辅助作用。然而，乳腺癌，这一全球最常见的癌症类型之一，其神经系统的具体作用，尤其是在促进转移方面的角色，一直是未解之谜。不过，这一谜团似乎找到了解答的线索。

健康的乳腺组织富含感觉神经，并且此前，乳腺肿瘤的神经支配现象已被报道。Tavazoie教授提到：“我们掌握的证据表明，神经支配与乳腺癌的不良预后紧密相关。在深入研究乳腺癌肿瘤的过程中，我们注意到高度转移性肿瘤吸引了更多的感觉神经支配。”

基于这一观察，研究人员利用小鼠模型对比了高转移性和低转移性肿瘤的神经支配情况。随后，他们将癌细胞与感觉神经元共同培养，以评估神经元对乳腺癌细胞的影响，并结合已公开数据，探寻神经标志物与乳腺癌患者转移复发之间的联系。最后，研究人员在乳腺肿瘤中去除了感觉神经。实验结果强有力地证明了，正是神经支配加速了癌细胞转移的发生。

Tavazoie教授强调：“我们的发现显示，感觉神经元不仅促进乳腺癌细胞增殖，还协助癌细胞更有效地转移和侵入其他组织。”这一发现至关重要，因为转移性病变在癌症预后中占据主导地位。Padmanaban补充道：“绝大多数癌症致死的原因是癌症向远端器官的扩散。寻找阻断转移性疾病的手段，是当今生物医学领域面临的重大挑战之一。”

神经-癌症轴

随着研究的深入，一个更加完整的作用机制图景逐渐清晰。研究团队发现，侵袭性肿瘤中神经支配的增加，是由肿瘤血管中SLIT2基因的表达所驱动，该基因编码的蛋白质指导轴突生长，构建神经连接。

研究人员确认，当感觉神经元入驻肿瘤后，开始分泌一种名为P物质的神经肽，通过与癌细胞表面的TACR1受体结合，促进肿瘤生长和转移。此外，这种互动导致部分癌细胞死亡，释放单链RNA（ssRNA），后者与癌细胞上的RNA感应受体结合，激活一系列促转移基因，推动剩余细胞的迁移。

Padmanaban解释：“以往的报道显示，感觉神经元可以直接与某些癌细胞相互作用，但我们的观察揭示了一种神经肽信号传递机制，即神经元释放的信号分子扩散至乳腺癌细胞。我们还发现，这种神经肽直接作用于癌细胞，激发RNA信号级联反应，释放的ssRNA则激活邻近细胞的一系列基因。这一发现出乎预料，其意义可能超越癌症领域，触及更广泛的生物学范畴。”

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07767-5

这些发现具有深远的临床价值。公开数据表明，促进转移的神经肽水平升高，以及与神经肽和ssRNA相关的基因特征，均与乳腺癌患者的转移风险增加和生存率下降相关联。

研究团队还发现，FDA批准的TACR1拮抗剂——止吐药阿瑞匹坦（aprepitant），在多种乳腺癌小鼠模型中成功抑制了肿瘤生长和转移。Tavazoie教授表示：“鉴于阿瑞匹坦的安全性和已获批状态，肿瘤学专家可能考虑开展临床试验，评估该药物对乳腺癌患者病情发展的影响。”

即便阿瑞匹坦未必是最优治疗方案，这一研究仍为科学家们提供了新的治疗靶标，开启了精准医疗的大门。“我们的工作可能在癌症转移生物学和神经科学之间架起一座桥梁，促使癌症生物学家与神经科学家携手合作，将各自领域的工具带入实验研究，共同推动科学进步。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Veena Padmanaban et al. Neuronal substance P drives metastasis through an extracellular RNA–TLR7 axis. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07767-5.