NCB：广州医科大学李斌/许雯雯发现一个蛋白“抱团”，同时让肿瘤不怕放疗、还能耗竭T细胞
来源：iNature 2026-11-10 11:14
该研究表明SMARCAL1通过液–液相分离形成核凝聚体以增强组蛋白H4乳酰化和染色质可及性。
液–液相分离已成为支配细胞组织和功能的关键机制，但其在病理过程中的作用及潜在分子机制仍很大程度上难以捉摸。
2026年10月30日，广州医科大学李斌和许雯雯共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为Phase separation of SMARCAL1 orchestrates epigenetic reprogramming and methionine metabolism to foster radioresistance and immunosuppression的研究论文。该研究表明SMARCAL1通过液–液相分离形成核凝聚体以增强组蛋白H4乳酰化和染色质可及性。
这种SMARCAL1驱动的表观遗传重编程不仅促进DNA修复蛋白的招募，导致放疗抗性，还调节甲硫氨酸腺苷转移酶转录，从而促进甲硫氨酸循环并诱导T细胞耗竭和免疫治疗耐受。有趣的是，SMARCAL1被鉴定为预测治疗反应和患者分层的生物标志物。
重要的是，通过地高辛药理学破坏SMARCAL1凝聚体在多种模型中使肿瘤对放疗和抗PD1治疗敏感。这些发现突出以SMARCAL1-组蛋白H4为中心的凝聚体在支配DNA修复和免疫微环境重塑中的关键作用，并提出一种克服放疗免疫抗性的创新策略。
生物分子凝聚体（液–液相分离，LLPS）是一种驱动生物大分子自发组装成离散无膜凝聚体的物理过程，在过去十年中已成为支配细胞组织和功能的基本机制。LLPS的生物学重要性在于其能够协调一系列关键细胞过程，例如基因组调控、免疫反应和神经元信号传导。尽管在理解LLPS方面取得了快速进展，但若干关键问题仍未解决，限制了作者对这一过程的全面把握。
第一，支配凝聚体组成和特异性的分子规则仍难以捉摸。第二，凝聚体特性响应细胞信号（例如翻译后修饰，PTM）的动态调控知之甚少。第三，LLPS在肿瘤发生和免疫调节中的特殊作用仍很大程度上未知。理解这些交互机制对于将LLPS置于更广泛细胞网络背景中至关重要。
DNA损伤，源于内源性代谢应激或外源性损伤，威胁基因组稳定性并决定关键细胞结局。值得注意的是，放疗是众多人类恶性肿瘤多模式治疗的基石，特别是食管癌——全球癌症相关死亡的主要原因之一。然而，治疗精确性经常被放射抗性的出现所削弱。DNA双链断裂的修复效率是肿瘤放射抗性的主要决定因素。
近期研究表明，DNA修复不仅受经典修复因子调控，还受修复复合物的时空组织调控，后者通过LLPS介导。在本研究中，通过比较放射抗性和放射敏感性临床组织，作者鉴定出SNF2相关染色质重塑退火解旋酶1（SMARCAL1）介导的相分离作为食管癌放射抗性的关键决定因素。
据报道，SMARCAL1作为ATP依赖性退火解旋酶发挥作用，其通过与RPA包被的单链DNA相互作用被招募到停滞的复制叉。然而，这一过程的具体调控机制仍很大程度上未知。
图1.地高辛作为克服癌症放射耐药的潜在抑制剂的鉴（摘自Nature Cell Biology ）
在此，作者试图研究SMARCAL1是否通过调控DNA修复和染色质可及性驱动食管癌放射抗性。作者还旨在确定SMARCAL1介导的相分离是否影响代谢和免疫微环境重塑。基于这些发现，作者进一步努力研究靶向SMARCAL1凝聚体形成的治疗潜力。
具体而言，鉴于免疫治疗（特别是免疫检查点阻断，ICB）在食管癌管理中的关键作用，作者提出一种创新的联合治疗策略。本研究的结果将揭示LLPS在支配DNA修复和免疫微环境中的关键作用，同时为克服食管癌放射抗性提供潜在临床意义。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41556-026-02099-0
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