《自然·神经科学》：炎症烧脑！科学家首次发现，感染或慢性炎症会驱动海马神经元DNA双链断裂，导致认知受损

认知障碍是多种神经精神疾病的核心症状，近年来，慢性神经炎症被认为是导致认知损伤的重要因素之一，尤其是在阿尔茨海默病、抑郁症和精神分裂症等疾病中。慢性神经炎症可能是无菌性的，也可能是由中枢神经系统中微生物持续存在引起的。

弓形虫是一种能够在体内寄生的病原体，全球约有50%的人口曾暴露于弓形虫感染，因此可能终生携带脑内囊泡，免疫功能正常者通常不会表现出明显的临床症状，而免疫功能缺陷者则可能发生致命的脑炎。不过，近年来有研究发现，弓形虫在免疫功能正常者中的潜伏感染可能与多种神经精神疾病有关，例如精神分裂症、双相情感障碍、强迫症以及癫痫。

这种潜伏感染引起的低度慢性炎症对复杂认知功能的影响仍不明确。

在《自然·神经科学》杂志上，法国图卢兹大学的研究团队发表最新研究成果[1]，他们在小鼠模型中发现，无论是脑炎还是潜伏感染，弓形虫感染都会影响空间记忆能力，这是通过神经元白介素-1（IL-1）信号传导，诱导组蛋白H2A.X磷酸化介导的DNA双链断裂这一表观遗传学机制实现的。

研究为基于神经炎症的认知障碍治疗提供了新的潜在靶点，可能对多种神经精神疾病具有重要意义。 

研究人员分别创建了弓形虫感染后急性脑炎和潜伏感染的两种小鼠模型，并通过Barnes迷宫、新物体识别和物体定位测试检查了小鼠的学习和记忆能力，其中急性脑炎小鼠的测试是在体重恢复至90%初始体重后进行的，避免体力等问题产生干扰。

他们发现，无论是急性脑炎还是潜伏感染的小鼠，空间记忆都受损，表现出记忆精度下降、目标区域探索减少，尤其是海马依赖性的记忆巩固受损。

感染后的大脑海马中存在外周免疫细胞浸润，星形胶质细胞增生、小胶质细胞增殖和活化，RNA测序显示出IL-1相关通路的显著激活，当敲除兴奋性神经元中的IL-1受体时，感染就不能再引起空间记忆的损伤。这表明，神经元IL-1信号通路是驱动感染后认知受损的关键。

由于在与神经炎症有关的多种慢性神经系统疾病患者/动物模型的血液和/或大脑中都检测到IL-1β，研究人员使用持续低剂量的IL-1β注射模拟了感染后的低度慢性炎症状态，发现即使没有感染，这样也可以诱导空间记忆损伤，再次敲除兴奋性神经元中的IL-1受体，同样可以避免损伤，进一步确认了IL-1信号通路与认知受损的因果关联。 

对IL-1β注射后产生认知损伤的小鼠海马中的驻留或浸润免疫细胞的进一步分析显示，长期的IL-1β干预仅对小胶质细胞和星形胶质细胞数量产生轻微影响，且未显著改变小胶质细胞的活化水平。但是中枢神经系统中的单核细胞、T细胞浸润显著增加。这意味着，认知受损并不是由典型的神经炎症反应引起的。

鉴于IL-1β对海马功能的长期影响，研究人员推测慢性IL-1β可能通过表观遗传学机制作用于神经元。为此，他们重点研究了DNA双链断裂反应。在肿瘤学或衰老研究中，DNA双链断裂被认为是细胞应激、损伤和功能障碍的核心标志。

研究人员使用组蛋白变体H2A.X的磷酸化形式（γH2A.X）和53BP1两种标志物来检测DNA双链断裂，其中γH2A.X是DNA双链断裂的经典标志物，53BP1则是DNA修复蛋白，会在断裂点形成可见的“焦点”。

他们发现，无论是两种感染模型还是IL-1β处理都能够检测到γH2A.X和53BP1的水平显著升高。体外的神经元培养实验也显示，IL-1β可以剂量依赖性地提高γH2A.X水平，靶向性敲低神经元IL-1受体可以避免这一现象。

在小鼠中，敲除神经元H2A.X后，再进行IL-1β干预，小鼠并没有发生空间记忆受损，RNA测序也表明，IL-1β诱导的转录变化不再明显。

综上所述，这项研究表明，海马神经元中H2A.X介导的DNA双链断裂在感染和IL-1相关慢性炎症条件下，诱导了空间记忆损伤，也为调控IL-1信号通路和神经元DNA双链断裂反应作为神经炎症相关认知障碍疾病提供了证据。