Theranostics：在心脏发育过程中，心肌细胞来源的细胞外囊泡转移到邻近的心肌细胞需要隧道纳米管
来源：生物谷原创 2024-09-26 12:01
本研究开发了一种新的遗传心肌细胞EV标记方法，并通过概念验证，揭示了新生儿心脏中EV生物学的新思路，证明心肌细胞衍生的EV主要通过I型tnt转移到邻近的心肌细胞。
细胞外囊泡(EVs)是脂质结合囊泡，携带复杂的生物信息，它们将包括蛋白质、脂质和核酸在内的生物活性物质转移到靶细胞，并在细胞间通讯中发挥关键作用。EVs包括但不限于微囊泡和外泌体，但根据国际指南MISEV2018，当缺乏囊泡的亚细胞起源时，应将其称为EVs。目前的细胞间EV信号传导模型认为，EV要么通过质膜向外出芽(微泡)分泌，要么通过多泡体(MVBs)与质膜融合分泌，然后通过胞吐(外泌体)分泌进入周围环境，然后它们可能被其他细胞局部或远处吸收。有人认为，ev通过多种机制与受体细胞相互作用，包括配体受体结合、与质膜融合以及吞噬和内吞作用等内吞途径。据报道，心肌细胞衍生的ev通过细胞间通讯在心脏发育、心脏稳态以及多能干细胞向心脏细胞类型的分化中发挥重要作用。然而，与一般的EV场一样，心肌细胞EV分泌和被其他细胞摄取的潜在机制尚不清楚。
事实上，许多研究假设心肌细胞衍生的ev在默认情况下以旁分泌的方式传递给邻近的心肌细胞。然而，心肌细胞源性ev的生物学功能通常归因于在体外实验中使用比体内高得多的浓度的心肌细胞源性ev。由于心肌细胞来源的ev浓度较高，被认为不太可能在体内发生的事件在体外变得可行。总的来说，这些观察结果质疑心肌细胞衍生的ev在体内存在的程度，此外，它们在能够改变受体细胞行为的水平上与生物实体交流的程度。
为了在小鼠模型中追踪EVs，EVs的遗传标记被认为是最可靠的方法，通常涉及将富含EVs的四跨蛋白(如CD9和CD63)与增强绿色荧光蛋白(EGFP)等报告蛋白融合，然而，大多数追踪研究仅仅证明了体外EV摄取。最近，已经开发了不同的转基因内源性EV报告小鼠，并利用EV结合的四跨蛋白的遗传标记，但是，尽管这些模型能够追踪心脏EV的体内生物分布，但它们对亚细胞定位和细胞间EV转移如何发生的了解不足。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994028/
近日，来自丹麦欧登塞大学医院临床生化科的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Transfer of cardiomyocyte-derived extracellular vesicles to neighboring cardiac cells requires tunneling nanotubes during heart development”的文章，该研究揭示了心肌细胞衍生的细胞外囊泡在发育中的心脏中的转移是通过邻近细胞之间的纳米管进行的，正常的细胞外囊泡转移发育过程是通过细胞间接触而不是通过细胞外隔室进行的。
细胞外囊泡(EVs)被认为在发育和疾病过程中介导细胞间通讯，然而，细胞间EV转移的生物学见解仍然难以捉摸，在心脏中也是如此，并且在技术上具有挑战性。在这里，本研究的目的是研究心肌细胞来源的ev在新生儿心脏中的生物转移。
研究者利用CD9作为EV的标记物，产生了两种心肌细胞特异性EV报告小鼠:Tnnt2-Cre和αMHC-MerCreMer。利用这两种小鼠系在体外和体内测定发育中的心肌细胞是否将ev转移到其他心肌细胞(非肌细胞和心肌细胞)，并研究心肌细胞源性ev的细胞间转运途径。
三组初生新生儿心肌细胞的示意图研究设计
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994028/
研究结果表明：在两种报告小鼠系中都证实了心肌细胞的遗传标记，并且在出生后心脏中的概念证明表明，一小部分EGFP+/MYH1-非心肌细胞存在，证明了体内心肌细胞衍生的EV转移。然而，两组直接和间接的EGFP+/-心肌细胞共培养表明，心肌细胞来源的EGFP+ EV转移需要细胞间接触，并且从培养基中摄取EGFP+ EV是有限的。与小鼠巨噬细胞共培养时也观察到同样的结果。进一步的机制研究表明，心肌细胞EV转移是通过I型隧道纳米管发生的。
两组新生儿心肌细胞EGFP和MYH1表达的代表性流式细胞术图
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994028/
综上所述，本研究开发了一种新的遗传心肌细胞EV标记方法，并通过概念验证，揭示了新生儿心脏中EV生物学的新思路，证明心肌细胞衍生的EV主要通过I型tnt转移到邻近的心肌细胞。这表明细胞内ev和tnt可能是新生儿心脏细胞间通讯的关键协调者，而细胞外ev在新生儿心脏发育阶段可能不太重要。(生物谷 Bioon.com）
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