我国自主研发免疫治疗药物卡瑞利珠单抗，实现食管癌治疗全面覆盖，谱写食管癌治疗新篇章

最近几年，有一些实力强劲的抗癌药物，就实现了从晚期到早期的“一路闯关”，能够参与到特定癌症整个病程的管理之中，从而让不同分期、不同状况的患者得到全程获益。

而且让人欣喜的是，下一个达成如此成就的，或许将是我国自主研发的免疫治疗药物——PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗，而且它“通关”的还是对国人生命健康威胁颇大的食管癌，这得狠狠点个赞才行嘛。

消化系统癌症一直位居我国恶性肿瘤发病数、死亡数的前列，虽说食管癌在这两项数字上要低于肝癌、胃癌和结直肠癌，但每年新发32万多例、死亡30万例患者的数字，仍然非常直观地提示着食管癌的凶残[1]。

对于这么凶残的癌症，就要想办法做到早筛、早诊、早治来降低死亡率，我国医护工作者也为此付出了很大的努力，但对全社会人群开展筛查显然不现实，而早期食管癌往往没有明显症状，通过症状来找患者也有难度。

所以从既往的研究数据来看，我国食管癌患者大约只有一半[2-4]能在早期（I/II期）被确诊，较为适合根治性手术切除；在局部晚期（III期）被确诊的患者，还可接受根治性放化疗，但IV期转移性患者的选择就只剩下系统性药物治疗了。

传统的食管癌治疗模式

（图片来源：Oncology Letters）

失去手术机会，意味着局部晚期和转移性患者难以实现长期生存；但即使是能接受根治性手术切除的患者，5年生存率同样只有约50%[3]，而且食管解剖位置的特殊性也让手术并不轻松，术后并发症也相当常见。

把不同患者各自遭遇的困难都尽量破解掉，食管癌治疗才能迎来变局，而响应呼唤的就是以卡瑞利珠单抗为代表的PD-1/L1抑制剂们，最近几年它们配合着现有治疗手段，并通过多学科诊疗和全程管理，在食管癌中取得了相当不俗的战绩。

两年前奇点糕们就介绍过，卡瑞利珠单抗用于晚期食管鳞癌的ESCORT研究成功，是我国食管癌免疫治疗的里程碑式事件：在二线治疗阶段相比传统化疗，卡瑞利珠单抗显著延长了患者的总生存期（OS，8.3个月 vs. 6.2个月）[5]。

随后卡瑞利珠单抗继续高歌猛进，很快就在联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌的ESCORT-1st研究成功，再度展现出免疫治疗延长患者生存的价值[6]，也推动了免疫+化疗方案成为当前国内外的一线治疗新标准。

在2022年版中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南中，卡瑞利珠单抗+化疗（顺铂+紫杉醇）就获得I级推荐（1A类证据），用于晚期食管鳞癌的一线治疗，也是获I级推荐的两种免疫+化疗方案之一，地位非常突出。

2022 CSCO食管癌诊疗指南晚期鳞癌一线治疗推荐方案

来自真实世界的“实战经验”，同样力证了卡瑞利珠单抗用于晚期食管癌的良好表现：中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）2022年会上，公布了由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头开展的真实世界研究ESCORT-RWS期中分析结果。

ESCORT-RWS研究是一项非干预性登记研究，纳入500例使用卡瑞利珠单抗治疗的不可切除的局部晚期/复发或转移性的中国食管癌患者，包括了一线/二线/三线治疗，且91%的患者接受了含卡瑞利珠单抗的联合方案治疗。

数据显示，卡瑞利珠单抗在真实世界一线和二线治疗中的表现，与相应临床III期研究结果高度一致，即从首次用药至终止治疗的时间（TTF）接近临床研究的中位无进展生存期（PFS），且治疗客观缓解率高、≥3级不良事件发生率低。

卡瑞利珠单抗关键临床III期研究与ESCORT-RWS研究数据汇总对比

疗效和安全性两方面的优势，就使卡瑞利珠单抗成为晚期食管鳞癌一线、二线治疗的优选方案，而且两项治疗适应证都已被纳入医保，意味着卡瑞利珠单抗的可及性也很好，还成为目前唯一“双适应证，双进医保”的食管癌免疫疗法。

而且，卡瑞利珠单抗可能还有更多待挖掘的潜力，例如临床II期CAP 02研究显示，卡瑞利珠单抗在晚期二线治疗阶段，与抗血管生成类靶向药阿帕替尼组成联合方案（即“双艾组合”），可使患者中位OS跃升到15.8个月[7]，双艾组合表现出良好的初步疗效。

在近期的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2023）上，还公布了CAP 02研究队列2，即双艾组合用于一线已接受免疫+化疗联合治疗患者的疗效数据：可评估疗效的17例患者中7例达部分缓解、9例疾病稳定，客观缓解率和疾病控制率分别为41%和94.2%，看来双艾组合还有望作为“免疫再挑战”来使用[8]。

治疗晚期患者的瞩目成就，还只是一个开始。既然要覆盖整个食管癌病程，为更多患者带去更大的生机，卡瑞利珠单抗就要继续前行，参与到早期可手术和局部晚期不可手术食管癌的治疗之中。

顾名思义，早期可手术食管癌的治疗围绕手术展开，而夹在早期和晚期之间，又不适合手术的局部晚期食管癌，治疗则是以根治性放化疗为主，但传统治疗模式实在留下了太多未被满足的治疗需求。

先说局部晚期不可手术的食管癌，接受根治性同步放化疗患者的5年生存率只有约25%，而且治疗发展陷入了长达三十多年的停滞，只能由免疫治疗为代表的精准创新治疗手段来破局了。

卡瑞利珠单抗目前的主要探索方向，就是与现有同步放化疗的联合使用，有早期研究初步证实，卡瑞利珠单抗联合同步放化疗使用，抗肿瘤效果非常值得期待，例如治疗的客观缓解率（ORR）就高达83.3%，患者的12个月PFS和OS率也分别达到80%和85%[9]。

在此基础上开展的关键临床III期研究ESCORT-CRT，将专门评估卡瑞利珠单抗+同步放化疗方案的效果，据了解该研究已完成入组，主要分析结果也即将公布，有望改写局部晚期不可手术食管鳞癌治疗的格局。

ESCORT-CRT研究总体设计

而用于早期可手术食管癌患者时，免疫治疗主要是在围手术期参战，目前报告结果的早期临床研究大多采用新辅助治疗，初步的疗效和安全性普遍较好[10]，而其中由我国学者开展的多项研究，使用的免疫治疗“主角”都是卡瑞利珠单抗。

例如由上海交通大学附属胸科医院李志刚教授团队开展的NICE研究，就是最早报告结果的卡瑞利珠单抗新辅助治疗研究，且该研究入组的是有多站淋巴结转移（TNM分期T1b-4a/N2-3/M0-1）、肿瘤负荷较高的胸段食管鳞癌患者，既往的新辅助放化疗不仅效果欠佳，放疗相关副作用还可能增加手术后的并发症风险。

而NICE研究采用卡瑞利珠单抗+化疗方案作为新辅助治疗，成功实现了疗效和安全性上的优化升级：在疗效方面，98%的患者肿瘤能够被完全切除（R0切除），术后病理检查报告的新辅助治疗病理学完全缓解（pCR）率达到39.2%，51%的患者在治疗后达到原发灶TRG 1级，即原发肿瘤完全消退且无残余病灶。

卡瑞利珠单抗+化疗方案的新辅助治疗整体疗效

在疗效出色的同时，卡瑞利珠单抗+化疗方案也相当安全：患者完成新辅助治疗的比例很高（91.7%），术后严重并发症发生率<10%，围术期（术后30天/90天）未发生死亡，主要的治疗相关不良反应（TRAEs）为轻-中度血液学毒性，即贫血、中性粒细胞及血小板减低等，免疫相关不良反应（irAEs）也总体可控[11]。

基于NICE等研究的结果，2022年版CSCO食管癌诊疗指南在可切除食管癌治疗部分，就首次III级推荐新辅助化疗联合卡瑞利珠单抗，用于胸段食管癌（对应分期在cT1b-cT2 N+ 或cT3-cT4a any N）患者，验证卡瑞利珠单抗用于相应患者人群的临床III期NCCES-01研究也已启动，结果同样非常值得期待。

NCCES-01研究总体设计

从晚期、不可手术局部晚期再到可手术早期，一次次的研究探索和证据积累，才让卡瑞利珠单抗逐渐接近覆盖食管癌全病程、有效惠及多数患者，也就是参与全病程管理的目标，这可真不是一件容易的事。

但是，有付出就有收获。这一系列研究积累的循证医学证据和临床用药经验，都是卡瑞利珠单抗未来征战的底气，奇点糕更期待的则是几项关键临床III期研究结果揭晓悬念，帮免疫治疗“通关”又一种癌症，这可是无论如何都要见证的啊。

参考文献：

[1]周家琛, 郑荣寿, 王少明, 等. 2020年中国和世界部分国家主要消化道肿瘤负担比较[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2021, 7(2): 26-32.

[2]Zhang J, Jiang Y, Wu C, et al. Comparison of clinicopathologic features and survival between eastern and western population with esophageal squamous cell carcinoma[J]. Journal of Thoracic Disease, 2015, 7(10): 1780-1786.

[3]He Y, Liang D, Du L, et al. Clinical characteristics and survival of 5283 esophageal cancer patients: a multicenter study from eighteen hospitals across six regions in China[J]. Cancer Communications, 2020, 40(10): 531-544.

[4]He Y, Quaresma M, dos-Santos-Silva I. Stage-specific survival from esophageal cancer in China and implications for control strategies: a systematic review and meta-analyses[J]. Gastro Hep Advances, 2022.

[5]Huang J, Xu J, Chen Y, et al. Camrelizumab versus investigator's choice of chemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ESCORT): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(6): 832-842.

[6]Luo H, Lu J, Bai Y, et al. Effect of camrelizumab vs placebo added to chemotherapy on survival and progression-free survival in patients with advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma: the ESCORT-1st randomized clinical trial[J]. JAMA, 2021, 326(10): 916-925.

[7]Meng X, Wu T, Hong Y, et al. Camrelizumab plus apatinib as second-line treatment for advanced oesophageal squamous cell carcinoma (CAP 02): a single-arm, open-label, phase 2 trial[J]. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2022, 7(3): 245-253.

[8]Wang F, Wang J, Meng X, et al. Camrelizumab plus apatinib for immunochemotherapy-treated advanced esophageal squamous cell carcinoma: Preliminary results of cohort 2 in CAP 02 study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(4_suppl): 384.

[9]Pang Q, Li X, Zhang W, et al. Safety and effect of radiation therapy combined with anti-PD-1 antibody SHR-1210 as first-line treatment on patients with intolerable concurrent chemoradiotherapy esophageal cancer: A phase 1B clinical trial[J]. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 2018, 102(3): e39.

[10]Ge F, Huo Z, Cai X, et al. Evaluation of Clinical and Safety Outcomes of Neoadjuvant Immunotherapy Combined With Chemotherapy for Patients With Resectable Esophageal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis[J]. JAMA Network Open, 2022, 5(11): e2239778.

[11]Liu J, Yang Y, Liu Z, et al. Multicenter, single-arm, phase II trial of camrelizumab and chemotherapy as neoadjuvant treatment for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2022, 10(3): e004291.