Cancer Immunol Res：MP0533有望改善对白血病干细胞的选择性和对抗克隆性异质性的有效性

随着最近推出的几种针对异常核型的新药，如FMS样酪氨酸激酶3(Flt3)和异柠檬酸脱氢酶1或2(IDH1/2)抑制剂，或靶向效应分子，如B细胞淋巴瘤2(BCL2)抑制剂和去甲基化药物(HMA)，增加了急性髓系白血病(AML)患者的治疗选择。

尽管取得了这些进展，但急性髓细胞白血病患者的预后仍然令人沮丧，60岁以下患者的5年总存活率(OS)为40-50%，而一般不符合干细胞移植资格的老年患者(≥70岁)的总存活率不到5%。所有这些都突显了对新的治疗策略的需求。

治疗失败的一个主要因素是目前的治疗方法在杀死白血病干细胞(LSCs)的同时保留健康的造血干细胞(HSCs)的能力很差，强调需要开发具有高选择性的药物来杀死LSCs。与分化的白血病细胞相比，LSCs对酪氨酸激酶抑制剂和诱导低甲基化的药物不那么敏感。此外，LSCs已被证明对化疗具有抵抗力，并显示出巨大的长期自我更新能力。

AML的靶向免疫治疗已被证明是困难的，因为缺乏AML特异性靶抗原，以及肿瘤在患者内部和患者之间的克隆性异质性。针对单个AML抗原的T细胞激活物(TCE)治疗的研究一直受到靶向与健康的HSCs和髓系细胞结合所产生的毒性的阻碍，以及不表达靶向抗原的白血病克隆的复发。为了克服这一点，有人提出在AML原始细胞和LSCs上联合靶向多种抗原可能会提高治疗效果，理想情况下不会增加毒性。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38683145/

近日，来自分子伙伴（瑞士）有限公司的研究者们在Cancer Immunol Res杂志上发表了题为“The CD33xCD123xCD70 Multispecific CD3-Engaging DARPin MP0533 Induces Selective T Cell–Mediated Killing of AML Leukemic Stem Cells”的文章，该研究揭示了CD33xCD123xCD70多特异性结合CD3的DARPin MP0533诱导T细胞介导的选择性杀伤AML白血病干细胞。

急性髓系白血病(AML)患者预后有限，尤其是不符合造血干细胞(HSC)移植条件的老年或不适患者。这种疾病是由白血病干细胞(LSCs)驱动的，LSCs的特点是克隆异质性和对常规治疗的耐药性。因此，这些细胞被认为是疾病进展和复发的主要原因。

MP0533对急性髓系白血病细胞有较强的杀伤作用

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38683145/

研究者设计了一种多特异性结合CD3的DARPin(设计的Ankyrin Repeat Protein)MP0533，它可以同时与AML细胞上的三种抗原(CD33、CD123和CD70)结合，旨在实现亲和力驱动的T细胞介导的对至少两种抗原共表达的AML细胞的杀伤。

在体外，MP0533诱导T细胞介导的选择性杀伤AML细胞系以及患者来源的AML母细胞和LSCs，表达两个或更多靶抗原，而不表达健康的HSCs、血液和内皮细胞。更高的选择性也导致正常人血液中细胞因子的释放水平明显低于单一抗原靶向T细胞活跃者。在异种移植AML小鼠模型中，MP0533诱导肿瘤局部T细胞激活和细胞因子释放，导致肿瘤完全根除，同时没有全身不良反应。

这些研究表明，MP0533使用的多特异性靶向策略有望改善对LSCs的选择性和对抗克隆性异质性的有效性，可能为这类高度未满足需求的患者带来新的治疗选择。MP0533目前正在对复发或难治性急性髓细胞白血病患者进行剂量递增阶段1研究(NCT05673057)进行评估。

MP0533在hPBMC小鼠模型静脉移植MOLM-13细胞中的疗效和安全性

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总之，这些研究表明，MP0533预期的亲和力驱动的PD活性导致了一个有利的治疗窗口，表现为对AML细胞和LSCs与HSCs的选择性T细胞介导的杀伤增加。此外，与单一TAA靶向TCEs相比，这种选择性T细胞介导的杀伤导致细胞因子和趋化因子的释放显著减少。总之，本研究数据表明，MP0533对表达异质性的耐受性及其选择性活性可以在临床上转化为更深层次和更持久的反应。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Matteo Bianchi et al. The CD33xCD123xCD70 Multispecific CD3-Engaging DARPin MP0533 Induces Selective T Cell-Mediated Killing of AML Leukemic Stem Cells. Cancer Immunol Res. 2024 Apr 29. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-23-0692.