Nature：揭示线粒体DNA如何进入人类的细胞核基因组

在一项新的研究中，来自英国剑桥大学和伦敦大学玛丽皇后学院的研究人员发现每4000个新生儿中就有一个人的线粒体中的一些遗传密码会插入到人类的细胞核DNA中，这为人类的进化提供了一个令人惊讶的新视角。他们还发现线粒体DNA也出现在一些癌症DNA中，这表明它就像膏药一样，试图修复人类遗传密码的损伤。相关研究结果于2022年10月5日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Nuclear-embedded mitochondrial DNA sequences in 66,083 human genomes”。

线粒体是位于我们细胞内的微小“细胞器”，它们在那里像电池一样，以ATP分子的形式提供能量，为细胞提供动力。每个线粒体都有自己的DNA---线粒体DNA，它与人类基因组的其他部分---细胞核DNA---不同。

线粒体DNA是通过母系传递的，也就是说，我们从母亲而不是父亲那里遗传线粒体DNA。然而，2018年发表在PNAS上的一项研究中，来自美国辛辛那提儿童医院医疗中心的研究人员报告说，有证据表明一些线粒体DNA可通过父系传递（PNAS, 2018, doi:10.1073/pnas.1810946115）。

为了研究这一说法，剑桥大学的一个研究团队研究了Genomics England实验室的十万人基因组计划（100,000 Genomes Project）招募的11000多个家庭的DNA，寻找看起来像父系遗传的模式（Nature Communications, 2020, doi:10.1038/s41467-020-15336-3）。该团队在一些孩子的细胞核DNA中发现了线粒体DNA的“插入”，而这些插入的线粒体DNA在其父母的DNA中并不存在。这意味着辛辛那提儿童医院医疗中心的研究人员很可能得出了错误的结论：他们观察到的不是父系遗传的线粒体DNA，而是插入的线粒体DNA。

如今，通过将2020年的那项研究工作扩展到66000多人，这些作者发现这些新插入的线粒体DNA实际上一直在发生，显示了我们基因组进化的一种新方式。

论文通讯作者、剑桥大学临床神经科学系的Patrick Chinnery教授解释说，“几十亿年前，一个原始的动物细胞摄取了一个细菌，所摄取的细菌成为我们如今所说的线粒体。这些线粒体为细胞提供能量，使其能够正常运作，同时去除氧气，因为氧气在高浓度下是有毒的。随着时间的推移，这些原始线粒体的一部分已经进入细胞核，使得它们的基因组能够相互交谈。这一切被认为是在很久之前发生的，大多是在我们作为一个物种形成之前，但我们发现这不是真的。我们可以看到这种情况现在就在发生，我们的线粒体遗传密码以一种可衡量的方式转移到细胞核基因组中。”

这些作者估计，每4000个新生儿中就有一人的线粒体DNA转移到细胞核DNA中。如果这个人有自己的孩子，他们就会把这些插入的线粒体DNA遗传下去---这些作者发现，我们大多数人都携带有五种新插入的线粒体DNA，而我们每七个人中就有一个（14%）携带非常新插入的线粒体DNA。一旦插入到细胞核DNA中，这些插入的线粒体DNA偶尔会导致非常罕见的疾病，包括一种罕见的遗传性癌症形式。

目前还不清楚线粒体DNA是如何插入的---它是直接插入还是通过诸如RNA之类的中间物插入，但是Chinnery教授说，它很可能发生在母亲的卵细胞中。

当这些作者研究从12500个肿瘤样本中提取的序列时，他们发现线粒体DNA在肿瘤DNA中更为常见，大约1000例癌症中就有一例的线粒体DNA出现在肿瘤DNA中，而且在某些情况下，线粒体DNA的插入实际上导致了癌症。

检测53574人中的核内线粒体DNA片段（nuclear-mitochondrial segment,NUMT）。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05288-7。

Chinnery教授说，“我们的细胞核遗传密码一直在断裂和受到修复。线粒体DNA似乎几乎像创可贴那样帮助细胞核遗传密码自我修复。有时这是有效的，但在极少数情况下，这可能会使情况更糟，甚至引发肿瘤的产生”

超过一半（58%）的线粒体DNA插入是在细胞核基因组中编码蛋白的区域。在大多数情况下，身体会识别入侵的线粒体DNA并在一种称为甲基化的过程中使得它沉默。当病毒设法插入到我们的DNA时，也会发生类似的过程。然而，这种沉默的方法并不完美，因为一些插入的线粒体DNA继续复制并在细胞核周围移动。

这些作者寻找了可能发生相反情况---线粒体DNA摄取了我们的细胞核DNA的一部分---的证据，但没有发现。可能有几种原因导致这种情况。

首先，细胞只有两个细胞核DNA拷贝，但有数千个线粒体DNA拷贝，因此线粒体DNA发生断裂并进入细胞核的几率比其他方式大得多。

其次，线粒体中的DNA被包装在两层膜内，膜上没有孔，所以细胞核DNA很难进入。相比之下，如果线粒体DNA成功逃脱出来，包围细胞核DNA的核膜上的孔将使其相对容易地通过。

论文共同作者、伦敦大学玛丽皇后学院的Mark Caulfield教授说，“我非常高兴，十万人基因组计划解开了线粒体DNA和我们的细胞核中的基因组之间的动态相互作用。这确定了DNA修复中的一个新角色，但也可能偶尔引发罕见疾病，甚至恶性肿瘤。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Wei Wei et al. Nuclear-embedded mitochondrial DNA sequences in 66,083 human genomes. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05288-7.

2. A new route to evolution: How DNA from our mitochondria works its way into our genomes
https://phys.org/news/2022-10-route-evolution-dna-mitochondria-genomes.html