研究人员在蛋白质降解领域取得新进展

PROTAC技术具有靶向不可成药靶点、高催化活性、克服耐药性等优势，已成为药物研发的新战略，为疾病的治疗提供了新方法。传统PROTAC的设计与合成需要耗费大量时间和资源，这使其在药物开发和应用中受到限制。为了解决这些瓶颈，研究人员一直在积极探索，以开发更具特异性和效力的PROTAC分子。在这一背景下，北京大学深圳研究生院/深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心的李子刚/尹丰课题组另辟蹊径提出了一种新的多肽分合（Split-and-Mix）纳米自调节平台（SM-PROTAC），该平台具有易于筛选投入组装分子和组装分子的比例、普适性强、节省时间等优势，但是多肽起效降解浓度较高[1]（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 7879-7887，DOI: 10.1021/jacs.2c12824）。为了寻找一种更适用于SM理念的体系，李子刚/尹丰课题组开发了一种新的基于脂质体的分合（Split-and-Mix）纳米自调节平台（LipoSM-PROTAC），在生物学领域进行验证发现起效浓度比多肽SM-PROTAC低50—100倍，且具备叶酸选择性递送的特性，能够精准靶向特定细胞系，表现出卓越的生物安全性，同时具备巨大的临床转化潜力，广泛适用于多个生物应用领域。该研究成果题为“Selective Protein of Interest (POI) degradation through split-and-mix liposome PROTAC approach”（DOI：10.1021/jacs.3c05948）发表在Journal of the American Chemical Society（JACS）杂志上，并被选为封面文章。

李子刚/尹丰课题组目前正在开展基于LipoSM-PROTAC平台的体内水平研究，同时，也在积极寻找更有效的其他SM载体，例如聚乳酸（PLA）和树枝状大分子（Dendrimer）等，以期望研发出更具效力和临床转化潜力的载体分子。除此之外，课题组的研究并不仅仅局限于通过蛋白酶体对靶标蛋白的降解，还在不断开发各种生物分子降解剂，如Lytac、Ribotac、Autotac等，以实现对多种靶标分子的有效降解。综上所述，李子刚/尹丰课题组将会持续不断地探索基于SM体系各种领域的应用，为生物医药领域带来更多创新和突破。