Science：利用CRISPR-Cas9对CaMKIIδ进行碱基编辑可保护哺乳动物心脏免受缺血-再灌注

在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现，利用CRISPR-Cas9基因编辑系统有可能在小鼠身上保护心脏免受缺血-再灌注（ischemia-reperfusion）。相关研究结果发表在2023年1月13日的Science期刊上，论文标题为“Ablation of CaMKIIδ oxidation by CRISPR-Cas9 base editing as a therapy for cardiac disease”。在这篇论文中，他们描述了使用这种基因编辑系统修改小鼠基因组中的两个碱基，以防止一种可导致心脏病的蛋白过度激活。

先前的研究表明，一些人携带一种基因变体，使他们在生命的后期更容易受到一种叫做CaMKII delta（CaMKIIδ）的蛋白的过度激活（一种叫做缺血-再灌注的事件）的影响。这种过度激活可导致不规则的心跳，有时还会导致心力衰竭。在此类情况下，心肌和心脏组织可能被损坏，导致患者死亡或留下一个不太有效的心脏。在这项新的研究中，这些作者使用基因编辑来替换掉这种过度激活背后的基因成分，并用来自没有携带基因这种变体的捐赠者的基因成分---基因中的碱基---来取代它们。

这些作者选择使用CRISPR-Cas9基因编辑系统来交换基因碱基，利用他们所描述的“细尖消融笔（fine-tipped ablation pen）”对小鼠模型进行编辑。在他们的研究中，他们进行了两项实验。在第一项实验中，他们在CaMKIIδ过度激活事件发生前将小鼠体内的基因变体进行交换，以观察它是否会防止此类事件的发生。在第二项实验中，他们在CaMKIIδ过度激活事件发生后进行了交换，看看这样做是否能帮助心脏康复。

CaMKIIδ编辑在缺血-再灌注后保持人iPS细胞衍生的心肌细胞中的钙离子稳态。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.ade1105。

他们发现，第一项实验将这种过度激活事件的几率降低到几乎为零，而第二项实验则改善了愈合和更好的心脏康复，导致了更少的永久性损伤。

这些作者还在培养皿中对干细胞中的人类基因进行了相同类型的编辑，发现这种编辑过程似乎与在小鼠细胞中的研究工作相同。还需要开展更多的实验，因为基因编辑仍然处于起步阶段，CRISPR-Cas9在人类患者身上使用时并不总是可靠地进行编辑。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Simon Lebek et al. Ablation of CaMKIIδ oxidation by CRISPR-Cas9 base editing as a therapy for cardiac disease. Science, 2023, doi:10.1126/science.ade1105.