Adv Sci： 山东大学杨其峰团队发现TRIM38通过调节SQSTM1泛素化和自噬流来抑制乳腺癌进展

乳腺癌是全球女性癌症发病率的第二大原因。然而，导致其发生和发展的具体机制仍不清楚。

有报道指出，几条重要的细胞信号通路参与乳腺癌增殖和转移过程。对这些通路关键分子的深入研究有助于澄清乳腺癌进展的机制，从而促进潜在靶点的开发，最终开发出有效的乳腺癌靶向疗法。

TRIM38是三组基序（TRIM家族）成员，作为E3泛素蛋白连接酶，主要定位于细胞质中。它与其他TRIM家族蛋白共享RING、B盒、卷曲螺旋（CC）和PRY/SPRY等保守结构域，并通过其RING结构域促进K48和K63连接的泛素化。

TRIM38最初因其在先天免疫中的作用而被认可，表现出情境依赖的调控功能，通过与TRIM25竞争RIG-I结合来抑制抗病毒反应，抑制I型干扰素的产生，同时增强RIG-I/MDA5的激活以展现抗病毒活性。除了抗病毒防御外，TRIM38还通过靶向不同的适配蛋白负向调控炎症信号：它降解NAP1和TRIF以抑制TLR3/TLR4驱动的NF-κB激活，诱导TAB2/3降解以抑制TNFα/IL-1β诱导的通路，并消除TRAF6以减弱TLR7/9介导的反应。

在细胞生理过程中，TRIM38调控细胞分化与存活：通过HSPA5 的 K63 连接泛素化驱动 M2 型巨噬细胞极化；通过抑制 NF-κB 通路促进成骨细胞功能，同时保护软骨细胞免受IL-1β 诱导的凋亡⁠。新兴证据表明其具有抑癌作用，然而，TRIM38 在乳腺癌进展中的具体功能仍不明确。

自噬参与调控多种肿瘤行为，在抑制早期肿瘤发生和维持已建立或转移性肿瘤的代谢适应中扮演“双刃剑” 角色。它一直被视为临床中药物封锁的目标。隔离体1（SQSTM1）/p62 是一种常见的自噬底物受体，在自噬过程的多个阶段发挥关键作用⁠。

除参与自噬通路外，SQSTM1还是一种多功能信号调控因子，涉及细胞凋亡和氧化应激反应⁠。在乳腺癌进展中，SQSTM1的作用较为复杂：通过参与某些癌蛋白的自噬降解，SQSTM1可抑制乳腺癌的运动能力并重塑肿瘤微环境⁠；相反，SQSTM1的积累可能通过增加致癌mRNA 的稳定性和癌基因的转录，增强肿瘤干性并降低肿瘤化疗敏感性⁠。

因此，SQSTM1在细胞生物学过程中的作用及其在乳腺癌中含量与功能的调控机制值得深入研究。

TRIM38调节自噬流的作用机制（摘自Advanced Science ）

本研究中观察到肿瘤标本的TRIM38表达水平与乳腺癌患者的预后高度相关。此外，体内和体外实验都表明TRIM38能够抑制乳腺癌细胞的生长、迁移和侵袭能力，表明其在癌症进展中具有抑制作用。机制上，研究揭示了TRIM38作为一种此前未被识别的SQSTM1/p62的E3连接酶，能够催化其K420残基处的K63关联多泛素化。

这种翻译后修饰在空间上阻碍了SQSTM1-LC3复合物的形成。因此，TRIM38阻碍了自噬通量和细胞质物质的循环，导致乳腺癌进展受阻。

总体而言，研究发现提出了一种针对TRIM38/SQSTM1/自噬通量轴的潜在治疗策略，用于乳腺癌治疗。